多沙唑嗪对兔血脂水平及主动脉粥样硬化病变的影响

摘要

目的：动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是与多种危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟及脂蛋白异常等有关的动脉慢性炎症性疾病，是一个长期无症状的进展过程。多沙唑嗪（doxazosin，DOX）是一种长效、高选择性α1受体阻断剂，临床常使用其消旋体（racemic-doxazosin）治疗良性前列腺肥大和高血压病，其疗效与安全性已为临床所熟知。80年代首次有研究表明DOX具有调节脂质和脂蛋白水平的作用。其后的一些基础及临床研究均表明DOX具有改善脂代谢作用，并可通过改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖、减少血小板凝聚率等环节延缓AS进程。但其作用机制仍不是很清楚，除了α1肾上腺素能拮抗作用以外，还有可能通过其他一些尚不明了的机制。目前此领域的研究尚为少见。
　　 因此本实验拟采用高脂饮食建立兔饵食性高脂血症及AS模型，观察DOX对兔血脂、主动脉粥样硬化斑块病变的影响及主动脉过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、血管细胞黏附因子1（VCAM-1）表达的影响。初步探讨其抗AS的可能机制，为DOX的临床应用提供依据。
　　 方法：选用健康雄性新西兰大耳白兔80只，随机选取10只饲以普通饲料，另外70只饲以高脂饲料。分组情况如下：（1）普通饮食组（n=10）：喂普通兔饲料，4wk后每日定时给予无菌双蒸水1ml·kg-1腹腔注射。（2）高脂饮食组（n=10）：每日给予高脂饲料（每100g普通兔饲料加7.5g蛋黄粉、1g胆固醇和8g熟猪油），4wk后在高脂饮食的基础上每日定时予无菌双蒸水1ml·kg-1腹腔注射。（3）DOX治疗组（n=10）：高脂饲料喂养4wk后，在高脂饮食基础上每日定时予DOX1ml·kg-1腹腔注射。每只动物给予饲料量为100 g·d-1；每周称动物体重1次，根据体重变化调整给药剂量；连续给药9wk。分别于实验开始时（0wk）、第4wk末、第7wk末、第10wk末经耳缘静脉抽取空腹血标本，检测各组血清总胆固醇（total cholesterol，TC）和甘油三脂（triglyceride，TG）和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）（mmol·L-1）。实验结束时（第13wk末）处死动物，取胸主动脉制作石蜡切片，进行常规HE染色，光镜观察各组胸主动脉形态学变化；采用免疫组化染色法，观察各组胸主动脉PPARα及VCAM-1的表达情况。
　　 结果：1血脂：与普通饮食组比较，高脂饮食组和DOX治疗组在第4-13wk动物血清TC、TG、LDL-C水平均明显升高（P<0.01）；与第4周相比，高脂饮食组兔血清TC水平升高显著（P<0.01），而DOX治疗组血清TC水平升高不明显（P>0.05）。2胸主动脉大体观察：高脂饮食组胸主动脉内膜表面可见明显的AS斑块形成，黄白色脂样物质突出管腔，呈点、斑、条状隆起，边缘清楚，表面无明显破溃，较严重者斑块融合成片，密布内膜面，斑块覆盖面积占总面积的百分比约（75.4±17.21）％。DOX治疗组胸主动脉内膜散在粥样斑块，多集中在主动脉起始部，斑块覆盖面积占总面积的百分比（30.4±9.04）％，较高脂饮食组有显著性差异（P<0.01）。
　　 3胸主动脉HE病理染色显示：高脂饮食组胸主动脉多处可见典型的粥样斑块形成，内膜增厚，血管内膜向管腔突出，管腔表面粗糙，内膜下层可见大量梭形核泡沫细胞，中膜肌层平滑肌细胞（SMC）增生，出现少量充满脂质空泡的泡沫细胞；内膜下可见弹力纤维断裂，SMC排列紊乱，并向下迁徙。DOX治疗组胸主动脉内膜有轻到中度的不规则增厚，管腔表面不光滑，内膜下层可见少量梭形增生细胞，中膜肌层内出现少量充满脂质空泡的泡沫细胞；内膜下可见弹力纤维断裂，SMC排列紊乱，但AS程度较高脂饮食组减轻。4免疫组织化学显示：PPARα及VCAM-1在正常饮食组胸主动脉轻度表达。DOX治疗组胸主动脉PPARα的表达较高脂饮食组明显增加，VCAM-1在胸主动脉的表达较高脂饮食组降低。
　　 结论：1 DOX对高血脂兔的脂质水平有轻度降低作用；2 DOX有明确的抗AS作用；3 DOX增加兔胸主动脉PPARα的表达，而抑制VCAM-1的表达，可能是其抗AS作用的机制。

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综述 多沙唑嗪抗动脉粥样硬化研究进展

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