盐酸氟桂利嗪口腔崩解片的研制

摘要

目的:盐酸氟桂利嗪(Flunarizine Hydrochloride)为选择性的钙通道阻断剂,对血管平滑肌有扩张作用,能显著地改善脑循环和冠脉循环,并能预防血管的脆化性。临床常用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血恢复期、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化等疾病的预防和治疗,并且,是治疗此类疾病急性发作期的首选药物。目前,本品口服用药只有胶囊剂市售,存在溶出速率低,起效慢的问题,同时,不利于急性发作期及老年患者的服用。为弥补这些不足,本研究制备了该药物的口腔崩解片,此剂型不用水或用极少量水就能在口腔内迅速崩解、分散或溶解于唾液中,患者只用几个吞咽动作即可将药物送入食道,服用十分方便;与胶囊剂相比,溶出速率大大提高,药物作用也快。口腔崩解片是一种新的口服剂型,因此,本文对制剂的制备工艺、质量检测、稳定性以及家兔体内药代动力学进行了研究,旨在开发一种更为优良的新型制剂。
　　 方法:经过文献检索和预实验,选出了较为适宜的辅料和制备工艺。通过单因素影响试验,对几种不同的崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂进行选择,将选定的辅料作四因素三水平的正交试验,以体外崩解时限、体外崩解时限和口感试验按权重为5:3:2综合评价,通过极差分析,筛选优化处方;对制片工艺的主要影响因素(过筛次数和压力)进行考察,确定其最佳工艺条件。
　　 参照《中国药典》2005版二部有关盐酸氟桂利嗪胶囊的质量标准,制定了含量测定、含量均匀度、溶出度以及有关物质的检测方法,测定方法均采用高压液相色谱法,并进行方法学考察;针对口腔崩解片的特殊要求,研究其体外和体内崩解时限的测定方法,同时进行口感试验,体外崩解时限采用自制的筛蓝判定崩解的完全性,并与无筛蓝状态的测定结果对照,选择更为适宜的方法。在上述研究的基础上,制定盐酸氟桂利嗪口腔崩解片的质量标准,并对以优化处方及最优工艺条件制备的样品进行检验。
　　 根据《中国药典》2005版二部关于片剂的稳定性考察项目,对制备的样品进行高温、强光照射和高湿度等影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验,评价其外观性状、崩解时限、含量及有关物质的改变。筛选出合适的包装材料,确定储藏条件和有效期限,并对有效期进行统计学分析,判断其可信度。
　　 对家兔口服盐酸氟桂利嗪口腔崩解片和普通胶囊剂的体内药代动力学特性进行研究,单剂量口服药剂,测定不同时间的血浆浓度,用3P97药代动力学参数估算软件求出各种参数,并作显著性分析,评价两种药物的体内特征。
　　 结果:单因素影响试验筛选出最优崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP),填充剂为甘露醇、矫味剂为阿斯巴甜、润滑剂为微粉硅胶;通过正交试验选择的优化处方为盐酸氟桂利嗪5.94mg、微晶纤维素36mg、甘露醇60mg、乳糖3.66mg、PVPP12mg、矫味剂1.2mg、润滑剂1.2mg,片重为120 mg;选择的最佳工艺条件过筛次数为5次,硬度控制在30～40N之间;以上述条件制备的三批样品经检验均符合质量标准的规定。
　　 综合考虑崩解时限检测的可行性,采用自制有筛蓝状态的试管法,检测温度为37℃,对三批样品的测定值均小于1min,符合规定。高压液相的色谱条件为色谱柱:shimadzu ODS C18 column(150mm×4.6mm,5μm);流动相:甲醇-0.01mol·L-1磷酸二氢钾(75:25);流速:1.0mL·min-1;检测波长:253nm;柱温:30℃;进样量:20μL。理论塔板数大于2800;分离度大于2。线性关系试验,以浓度(μg/ml)为横坐标(C),峰面积纵坐标(A),进行线性回归,得回归方程A=31250.67C-1547.37,相关系数为r=0.9999;结果表明在4.82～57.84μg/m1范围内呈线性关系。精密度、准确度和重复性符合要求,变异系数均小于2;备测溶液在8小时内稳定;检测限为3.12μg,定量限为10.20μg。含量均匀度试验A+1.8S值均小于15％。溶出度试验在15分钟内溶出率可达100％,并且每片的溶出均一性较好。有关物质检查的色谱条件与含量测定相同,专属性较高,对三批样品检测,有关物质均小于1,符合规定。
　　 稳定性研究显示高温和强光照射使颜色发生改变,崩解时限、标示量及有关物质均在规定范围;高湿度使片剂吸湿严重,表面出现裂痕、棱边变钝,逐渐变松散,崩解时限缩短,标示量和有关物质仍在规定范围。样品应遮光、在阴凉干燥处保存。模拟上市包装选择双铝复合膜材料。加速试验6个月,长期留样试验12个月后,三批样品的性状、崩解时限、含量、有关物质与0月相比,均无明显变化,有效期可定为2年。
　　 兔体内药代动力学试验结果显示:口腔崩解片相对于胶囊剂的生物利用度为108.06％;其吸收速率快、峰浓度高,达峰时间短,与胶囊剂相比,有显著差异;说明口腔崩解片是一种药效好、起效快的优良制剂。
　　 结论:制备的盐酸氟桂利嗪口腔崩解片,口感良好,崩解速度快,溶出度高,质量稳定,并且药效好、起效快生物利用度高;在规定的储存条件下,能够保证2年的有效期限。进一步研究,有望开发成为满足临床尤其是老年患者的新剂型。

目录

文摘

英文文摘

引言

第一部分 盐酸氟桂利嗪口腔崩解片的制备

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 盐酸氟桂利嗪口腔崩解片的质量研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分 盐酸氟桂利嗪口腔崩解片的稳定性考察

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第四部分 盐酸氟桂利嗪口腔崩解片的药代动力学研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

结论

综述 口腔崩解片的研究开发进展

个人简历