辛伐他汀联合山莨菪碱在冠脉介入治疗中的心肾保护作用

摘要

经皮冠状动脉介入治疗是冠心病治疗的重大进展,每年有大量的冠心病患者从中获益。和世界各国一样,我国的冠心病介入治疗病例逐年增多,据统计,我国2002年的经皮冠状动脉介入治疗例数为3万例,2005年为7万5千例,到2009年,我国的冠心病介入治疗例数已经突破24万例,目前还在快速上升期。
　　 冠状动脉介入治疗后缓复流(无复流)现象和急性对比剂肾损伤是影响经皮冠状动脉介入治疗近远期效果的主要因素。虽然目前其发病机制尚未明确,但是,微循环功能障碍、炎症以及氧化应激反应等被认为是发生无复流和对比剂肾病的共同病理基础。
　　 他汀类药物和山莨菪碱均具有改善微循环、抗炎、抗氧化应激、改善血管内皮功能等作用。已有研究表明,常规剂量的他汀类药物可显著改善心肌灌注,降低对比剂肾病的发生,我们以前的研究也已经证明了山莨菪碱对冠脉无复流的防治作用。目前,关于强化剂量的他汀类药物能否进一步改善冠脉灌注、山莨菪碱对急性对比剂肾损伤的防治作用以及二者联合使用的效果等尚无研究。本研究在既往工作的基础上,进一步探索强化辛伐他汀治疗以及辛伐他汀联合山莨菪碱对冠脉介入治疗中心肌灌注的影响以及对急性肾损伤的保护作用并探讨起可能机制。
　　 本研究分为以下五部分:
　　 第一部分强化降脂治疗对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗中心肌灌注的保护作用
　　 目的:探讨强化他汀治疗对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗过程中心肌灌注的保护作用,并探讨其可能机制。
　　 方法:行择期PCI的急性冠脉综合征患者228例,随机分为标准他汀组(n=115)和强化他汀组(n=113)。于PCI术前7天,纪录PCI后的TIMI血流、纠正的TIMI计桢数(CTFC)以及TIMI心肌灌注分级(TMPG)等。于PCI前后测量肌酸磷酸激酶(CPK)、CPK同工酶MB(CPK-MB)、肌钙蛋白Ⅰ(TnI)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、P选择素和细胞间粘附分子(ICAM)水平。
　　 结论:PCI术前使用强化他汀治疗比标准他汀治疗能更有效改善急性冠脉综合征患者的心肌灌注、减轻心肌损伤。同时伴有hs-CRP、P选择素和ICAM-1水平的显著降低。
　　 第二部分辛伐他汀联合山莨菪碱治疗对约克猪冠状动脉介入治疗后心肌灌注的保护作用
　　 目的:缓复流/无复流不但增加冠脉介入治疗过程中的手术风险,还严重影响术后患者的长期预后。研究无复流的发生机制、寻找有效的预防和治疗的手段,是目前冠心病介入治疗领域的研究热点之一。山莨菪碱具有改善微循环,抗氧化、保护心肌细胞的良好作用。他汀类药物具有改善血管内皮细胞功能、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎、改善血流动力学效应等多重效应。目前尚未发现有二者联合使用改善冠脉介入治疗中心肌灌注效果的研究报告。为此,我们在既往实验性微型猪冠脉介入治疗后无复流模型的基础上,进一步评价了强化的辛伐他汀联合山莨菪碱对冠脉介入治疗过程中心肌微循环灌注的保护作用。并通过测定炎症因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)的水平,探讨其可能机制。
　　 方法:健康约克猪16头,体重30-40kg,被随机分为山莨菪碱组和辛伐他汀+山莨菪碱治疗组。联合治疗组预先饲喂辛伐他汀1mg/kg,山莨菪碱组则给予安慰剂,7天后开始实验。利用微导管超选择LAD,将多普勒导丝置于LAD中段,纪录LAD中段血流速度的变化,并监测LCA开口处压力。于LAD中段注射PMBS混悬液,5ml/次,每十分钟一次,共四次,每次注射PMBS前2分钟LAD内注射山莨菪碱5000ug,PMBS注射后5分钟行冠脉造影,纪录LAD的TIMI血流、TMPG和CTFC,评价心肌灌注情况。于试验结束时处死动物,取坏死和正常交界处缺血心肌分别测定超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO),并行病理学检查。于实验前、实验后采静脉血测定CKMB、TnI以及血清C反应蛋白(CRP)水平。利用染色法计算梗死心肌占左室重量之百分比。
　　 结论:联合应用山莨菪碱和辛伐他汀治疗可显著改善冠脉介入治疗中的冠脉血流,增加心肌灌注,保护心肌。改善冠脉血流动力学、抗炎、抗氧化可能是其潜在机制。
　　 第三部分强化他汀治疗对经皮冠状动脉介入治疗后肾损伤的保护作用
　　 目的:研究强化他汀治疗对PCI后肾功能的保护作用和预防对比剂肾病的效果,探讨其可能机制。
　　 方法:228例接受择期PCI的急性冠脉综合征,随机分为标准他汀治疗组(SSG n=115)和强化他汀治疗组(ISG n=113)。于PCI术前7天开始,SSG组患者口服20mg/天辛伐他汀,ISG组患者则口服80mg/天辛伐他汀。于PCI术前、术后24、48小时分别测定血清肌酐水平,按Cochcroft-Gault公式计算肌酐清除率。于PCI术前、术后24小时分别测定血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、P选择素和细胞间粘附分子1(ICAM-1)水平。
　　 结论:和标准剂量他汀治疗相比,PCI前使用强化剂量他汀治疗可进一步保护PCI术后肾脏功能,降低CIN的发生率。这种益处伴随有血清hs-CRP、P选择素和ICAM-1水平的显著降低。
　　 第四部分急性对比剂肾损伤动物模型的建立
　　 目的:随着血管内使用对比剂日益增多,对比剂急性肾脏损伤已经成为当前医院内获得性急性肾损伤的第三位原因。急性对比剂肾损伤的发生机制及预防措施,是当前心血管介入领域研究的焦点问题。但是迄今为止,还没有研究急性对比剂肾损伤的动物模型。本研究的目的是探讨利用大鼠复制急性对比剂肾损伤动物模型的效果。
　　 方法:健康SD大鼠24只,随机分为A组(实验组)和B组(安慰剂对照组)。A、B两组再分别随机分为12小时组和24小时组。大鼠正常饲养7天,待适应环境后开始模型制作。禁水三天后,A组经舌下静脉注射复方泛影葡胺8ml/Kg,B组则注射等量生理盐水,然后给予自然饮水至试验结束,A、B两组分别于注射对比剂后12小时、24小时处死动物。
　　 分别于试验前、禁水三天后、注射对比剂后3小时、6小时、12小时、24小时(B组)行肾脏超声检查,观察肾脏形态结构变化。并测量左侧肾脏长径、宽径和厚径以及左侧肾动脉直径、收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张期峰值血流速度(EDV)、收缩/舒张期血流速度比值(S/D)、阻力指数(RI)、左肾血流量积分指数(VTI)容量及心率。于实验前、禁水三天后、术后12小时(A组)、24小时(B组)采血测量血肌酐水平。分别于术后12小时(A组)、24小时(B组)处死大鼠,取肾脏进行光镜和透射电镜检查。
　　 结论:结合脱水和对比剂静脉注射可造成的显著的急性肾功能损害,其肾脏组织形态学、血流动力学以及肾功能改变均符合人类对比剂肾病的特点。因此,本模型是研究人类对比剂肾病的理想模型。
　　 第五部分辛伐他汀联合山莨菪碱对大鼠急性对比剂肾损伤的保护作用
　　 目的:随着血管内使用对比剂日益增多,急性对比剂肾损伤发病率急剧增加,研究急性对比剂肾损伤的发生机制及预防措施,是当前心血管介入领域研究的焦点问题。他汀类药物具有独立于降脂作用以外的多重肾脏保护作用,山莨菪碱也具有抗休克、改善组织微循环灌注、抗自由基等的良好作用。但是,目前尚没有关于山莨菪碱对冠脉介入治疗后急性对比剂肾损伤的防治作用的研究,也缺乏关于他汀类药物和山莨菪碱联合使用对使用对比剂后肾脏保护方面的研究。本研究利用大鼠急性对比剂肾损伤动物模型,研究辛伐他汀、山莨菪碱及其联合使用对急性对比剂肾损伤的保护作用,并探讨其可能机制。
　　 方法:健康SD大鼠48只,随机分为对照组(C,n=12只)、山莨菪碱组(A,n=12只)、辛伐他汀组(S,n=12只)、辛伐他汀联合山莨菪碱组(A+S,n=12只)。四组再分别随机分为12小时组和24小时组,每组各6只。辛伐他汀组及联合治疗组大鼠给予辛伐他汀灌胃(0.1mg/100g)。对照组和山莨菪碱组则以等量生理盐水灌饲,连续7天。于给药的第四天开始禁水,连续三天后,静脉注射对比剂(0.8ml/100g),然后给予自然饮水。
　　 于注射对比剂前15分钟,山莨菪碱组和联合治疗组分别给予山莨菪碱100ug/100g腹腔注射,对照组和辛伐他汀组则给予等量生理盐水腹腔注射。山莨菪碱组和联合治疗组于注射对比剂后4小时内每小时腹腔注射山莨菪碱100ug/100g一次,至第4-12小时每4小时重复腹腔注射山莨菪碱100ug/100g,而对照组和辛伐他汀组则于相应时间腹腔注射等量生理盐水。
　　 别于试验前、禁水三天后、注射对比剂后3小时、6小时分别行肾脏超声检查,观察肾脏形态结构变化。并测量左侧肾脏长径、宽径和厚径以及左侧肾动脉直径、收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张期峰值血流速度(EDV)、阻力指数(RI)、左肾血流量积分指数(VTI)容量及心率。分别于试验前、禁水三天后、注射对比剂后12(12小时组)、24小时(24小时组)取血测定血肌酐、高敏C反应蛋白水平。于术后第12小时和24小时处死动物,分离左侧肾脏,做光镜和电镜检查。并取肾脏组织测定抗氧化指标超氧化物岐化酶、丙二醛、一氧化氮合成酶、一氧化氮、谷胱苷肽氧化酶水平。
　　 结论:山莨菪碱和辛伐他汀的联合治疗可有效预防对比剂急性肾损伤的发生,其可能机制涉及改善肾脏的血流动力学、抗炎、抗氧化等。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:英文缩写

引言

第一部分 强化他汀治疗对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗效果的影响

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 辛伐他汀联合山莨菪碱治疗对约克猪冠状动脉介入治疗后心肌灌注的保护作用

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分 SD大鼠冠脉介入治疗后对比剂肾病模型的建立

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第四部分 急性对比剂肾损伤动物模型的建立

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第五部分 辛伐他汀联合山莨菪碱对大鼠急性对比剂肾损伤的保护作用

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

综述一:强化调脂治疗对冠心病患者心血管事件的影响

综述二:氧化应激与血管内皮功能异常

综述三:冠状动脉无再流现象概述

综述四:对比剂急性肾损伤

综述五:他汀类药物对肾损伤的多重保护作用

致谢

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