细胞增殖标记物Ki-67在乳腺癌组织中的表达与预后分析

摘要

目的:乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,在西方国家其发病率和死亡率均居女性恶性肿瘤之首。在我国其发病率仅次于宫颈癌。近年来,虽然在早期诊断和治疗方面取得一定的进展,但其死亡率仍无明显下降。随着分子生物学技术的不断发展及其在乳腺癌研究中的应用,已鉴定出越来越多能反映预后的生物学标志物。Ki-67是在增殖细胞中表达的一种核抗原,与细胞的有丝分裂有关。Ki-67在多种肿瘤组织中高表达、半衰期短,脱离细胞周期后迅速降解的特点使其已成为检测肿瘤细胞增殖活性最可靠的指标。Ki-67表达水平的高低对评价细胞的增殖状态、研究肿瘤的生物学行为、判断其危害性具有重要意义。本研究对730例手术后的乳腺癌病例资料进行回顾,应用非参数检验、COX比例风险模型等多种统计方法研究ki-67表达与临床病理特征之间的关系及其在预后分析中的意义。
　　 方法:本研究收集河北医科大学第四医院外一科(乳腺外科)2008年1月1日至2008年12月31日之间收治的有明确分子标记物结果(ER、PR、HER-2、ki-67、AR)及明确病理诊断的Ⅰ-Ⅲ期可手术乳腺癌病例,剔除初治即存在远处转移的病例,共得到730例手术患者资料。对所有的病例进行至少1次随访(电话随访及院内复查),随访时间截止至2010年6月30日或者是失访、死亡日期。以患者手术时间作为研究起点,至患者死亡、失访或至最近一次随访时间为终点。Ki-67阳性细胞定义为:细胞核出现棕黄色颗粒,随机选择10个视野,在高倍镜(×400)下每个视野数100个肿瘤细胞,计算其阳性细胞数占肿瘤细胞总数的百分比即为Ki-67增殖指数。将ki-67阳性表达率低于10％定义为“-”,阳性表达率介于10％-30％定义为“+”,阳性表达率介于30％-50％定义为“++”,阳性表达率高于50％时定义为“+++”。无病生存期(Disease Free Survival,DFS)定义根治性手术治疗后到肿瘤复发或由于疾病进展导致忠者死亡的时间。总生存期(Overall Survival OS)定义为疾病(肿瘤)确诊直到死于各种原因为止的时间,是最可靠的肿痛终点指标。至终点时间共发现无病生存患者585例,疾病进展患者102例,死亡43例。将随访资料准确录入SPSS13.0统计包进行统计。
　　 本研究从ki-67与分子标记物之间的关系、绝经前后Ki-67的表达差异、ki-67与临床病理特征之间的关系以及ki-67与预后的关系四个方面对ki-67进行了一个较为全面的分析评估。对本组资料中的计数资料采用X2检验,对等级资料采用非参数检验,两变量之间的关系采用Spearman等级相关分析。生存率计算采用乘积极限法(Kaplan-Meier),组间比较应用Log-rank检验。将临床病理因素及术后综合治疗方式等进行量化赋值,运用COX比例风险模型对无病生存期(DFS)及总生存期(OS)进行单因素、多因素分析,得出两者的独立预后因素。所有数据均以P＜0.05为统计学上有显著差异。
　　 结果:
　　 1.Ki-67阳性表达率:在全组730例患者资料中,ki-67阳性表达率为95.5％,其中,ki-67(+)所占的比例为40.4％,ki-67(++)所占的比例为42.7％,ki-67(+++)所占的比例为12.4％。
　　 2.生存情况:全组患者1、2、3年总生存率为98.5％,95.3％,94.1％:全组患者1、2、3年无病生存率为92.5％,90.0％,80.1％。
　　 3.分子标记物之间的关系:ki-67与ER表达呈负相关,与PR表达呈负相关,与HER-2表达呈正相关,与AR表达呈正相关(P均＜0.05)。
　　 4.绝经前后各分子标记物的表达差异:其中ER、HER-2在绝经前后的表达情况无筹异:ki-67、PR在绝经前后表达有差异(P＜0.05),ki-67绝经后阳性表达率高于绝经前,PR绝经后阳性表达率低于绝经前。
　　 5.Ki-67表达与临床病理特征之间的关系:ki-67表达与肿瘤大小、组织学分级、脉管瘤栓、临床分期均有关(P＜0.05);但与淋巴结转移无关(P＞0.05)。其中,脉管瘤栓的出现在Ki-67阳性表达组更多见。Ki-67阳性表达率越高,肿瘤越大、组织学分化越差、临床分期越晚。
　　 6.ki-67表达与预后:将ki-67的表达分为3组:ki-67阳性表达率＜10％为低表达组(ki-67-);ki-67阳性表达率介于10％-50％之间为中表达组(ki-67+～++);ki-67阳性表达率＞50％为高表达组(ki-67+++)。分别以DFS、0S为横轴,生存率为纵轴绘制Kaplan-Meier生存曲线,结果显示:不同ki-67表达组之间的DFS生存曲线有差异,ki-67阳性表达率越高,无病生存期越短(P＜0.05)。但ki-67的表达对OS没有任何影响。
　　 7.对无病生存期DFS进行COX单因素分析显示:ki-67表达情况、腋窝淋巴结转移数目、临床分期、ER、PR表达情况、术后辅助放疗、术后内分泌治疗为影响可手术乳腺癌患者DFS的显著性因素(P＜0.05)。多因素分析显示:ki-67表达情况、腋窝淋巴结转移数目、临床分期、内分泌治疗为影响DFS的独立预后因素(P＜0.05)。
　　 8.对总生存期OS进行COX单冈素分析显示:腋窝淋巴结转移数日、临床分期、术后辅助放疗、术后内分泌治疗为影响可手术乳腺癌患者OS的显著性因素(P＜0.05)。多因素分析显示:腋窝淋巴结转移数目、内分泌治疗为影响0S的独立预后因素(P＜0.05)。
　　 结论:
　　 1. ki-67与ER、PR的表达呈负相关,与HER-2、AR的表达呈正相关。
　　 2.ki-67、PR在绝经前后表达有差异,ki-67绝经后阳性表达率高于绝经前,PR绝经后刚性表达牢低于绝经自前。
　　 3.脉管瘤栓的出现在Ki-67阳性表达组更多见。Ki-67阳性表达率越高,肿瘤越大、组织学分化越差、临床分期越晚。
　　 4.不同ki-67表达组之间的DFS生存曲线有差异,ki-67阳性表达率越高,无病生存期越短。但ki-67的表达对OS没有任何影响。
　　 5.影响乳腺癌无病生存期DFS的独立预后因素为ki-67表达情况、腋窝淋巴结转移数目、临床分期、内分泌治疗。
　　 6.影响乳腺癌总生存期OS的独立预后因素为腋窝淋巴结转移数目、内分泌治疗。
　　 7.结合ki-67与临床病理特征以及预后之间的关系,明确ki-67为乳腺癌的一个不良预后因素。

目录

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材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 细胞增殖标记物ki-67与乳腺癌

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