DMARDs对类风湿关节炎患者早发动脉粥样硬化的预防作用及机制

摘要

目的:类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以关节滑膜组织和周身血管慢性炎症为主的自身免疫性疾病,是引起我国劳动力丧失的主要原因之一。随着治疗手段的提高,关节残毁性已显著改善,患者生活质量大幅提高。但是,近期研究发现RA患者发生心、脑血管病的危险性显著增加,几近50％的死亡原因是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)。慢性炎症导致RA患者早发动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)是CVD的主要病因。因此,探讨RA早发动脉粥样硬化的相关机制并给予有效治疗,对于减少心脑血管病死率,进一步改善患者生存质量有重要的临床意义。
　　 高迁移率族蛋白B1(high-mobility group box protein1,HMGB1)是RA发病过程中重要的炎症因子,通过影响单核/巨噬细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)的功能,促进局部炎症反应、单核/巨噬细胞聚集、VSMC趋化性及其细胞骨架的重构,参与了动脉粥样硬化的发生和发展过程,由此推测,采用合理干预手段降低HMGB1的表达水平,可以减少RA患者动脉粥样硬化的发病率,降低RA患者病死率。
　　 血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)又称INCAM或CD106,属于免疫球蛋白超家族,粘附分子表达的增加可以引起单核/巨噬细胞于内皮受损局部募集,且在高脂血症情况下,通过清道夫受体来识别氧化修饰后的低密度脂蛋白使巨噬细胞成为泡沫细胞,即为纤维斑块和As的形成奠定基础。HMGB1可刺激巨噬细胞释放出VCAM－1,由此推测,采用合理干预手段抑制炎症介质HMGB1的表达,有望降低CD106的表达水平,减少RA患者动脉粥样硬化的进展,降低RA患者病死率。
　　 长期应用缓解病情抗风湿药物(disease-modifying aultirheumaticdrugs,DMARDs)甲氨碟呤(MTX)、硫酸羟氯喹(HCQ)等可显著降低RA患者CVD的病死率,不同的DMARDs具有不同的作用机制,MTX可直接抑制炎症反应,而HCQ通过影响脂质代谢、抗血小板凝集等降低动脉粥样硬化的危险因素,降低CVD发病率,而DMARDs是否可以通过抑制HMGB1及VCAM－1的表达水平而降低RA患者CVD的危险性相关研究甚少,探讨DMARDs对RA患者早发动脉粥样硬化干预作用极可能有助于降低心血管病病死率。
　　 本课题首先借助临床病例对照研究方法,采用DMARDs干预措施,观察RA患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中HMGB1的表达及采用流式细胞术检测PBMC中CD106的表达。并同时检测患者血脂水平及颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-mediathickness,cIMT)，初步探讨DMARDs治疗对血脂以及HMGB1、CD106表达的影响,为RA患者早发动脉粥样硬化的防治提供一定的理论依据。
　　 方法:
　　 1、收集69例来我院就诊的门诊及住院的RA患者,均符合1987年美国风湿病学会(ACR)修订的RA分类诊断标准,其中治疗组RA患者39例,非治疗组RA患者30例。另搜集与其性别年龄相匹配的健康志愿者27例为健康对照组。所有入组人群均无吸烟史及合并肿瘤和感染性疾病。非治疗组:病程一年以上未接受正规DMARDS治疗,病情处于活动期。治疗组:接收一年以上DMARDs治疗,包括:柳氮磺吡啶,羟氯喹,青霉胺,甲氨蝶蛉,来氟米特等,病情稳定处于缓解期。
　　 2、记录入组者相关资料:姓名、性别、年龄、病程、晨僵时间、DMARDs治疗时间、用药种类及时间、关节受累情况。
　　 3、应用超声诊断仪检测颈动脉内膜中层厚度。
　　 4、所有受试者均于8:00～10:00采集空腹新鲜静脉血10ml:采用魏氏法检测ESR;采用速率散射比浊法检测RF和CRP;采用日本7600全自动生化分析仪检测TC、TG、HDL、LDL等指标。流式细胞术(flow cytometry,FCM)检测PBMC中CD106的表达;RT-PCR检测PBMC中HMGB1 mRNA的表达;
　　 5、应用SPSS13.0统计软件进行统计学分析,计量资料数据以-x±s表示,两样本均数比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析。各变量间相关性分析应用Pearson相关性检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
　　 结果:
　　 1 DMARDs药物对RA患者血脂水平的影响非治疗组TC、TG、LDL水平显著高于健康对照组(p＜0.01),HDL水平显著低于健康对照组(p＜0.01);治疗组TG、LDL水平较非治疗组显著下降(p＜0.01),HDL水平较非治疗组显著升高(p＜0.01)。
　　 2 DMARDs药物对RA患者IMT的影响RA患者的cIMT高于健康对照组(p＜0.05),但治疗组患者与非治疗组RA患者cIMT变化差异无统计学意义。
　　 3 DMARDs药物对RA患者PBMC中CD106的表达的影响RA患者PBMC中CD106水平显著高于正常对照组(p＜0.01);DMARDs药物治疗后,CD106水平显著低于非治疗组患者(p＜0.01),但仍明显高于正常对照组(p＜0.01)。
　　 4 DMARDs药物对RA患者PBMC中HMGB1 mRNA表达的影响治疗组RA患者HMGBlmRNA的相对表达量(3.0±0.56)显著低于非治疗组(4.3±0.09)(P＜0.01),但仍高于正常对照组(1.2±0.13)(P＜0.01)。
　　 5 RA组患者CD106与各项临床指标的相关分析Pearson相关分析显示:CD106水平和RA患者的IMT呈正相关,与HDL水平呈负相关,与病程、ESR、CRP、RF、TG、TC及LDL水平无明显关系。
　　 结论:
　　 1 RA患者存在脂质代谢异常,并与疾病的活动程度密切相关;
　　 2未经治疗的RA患者PBMC中CD106和HMGB1的表达的显著增加,并CD106表达与颈动脉内膜中层厚度呈正相关,提示该炎症介质可能具有加速动脉粥样硬化的作用;
　　 3 DMARDs可改善脂质代谢异常,降低RA患者PBMC中HMGB1及CD106的表达,可能延缓动脉粥样硬化的发生。
　　 总之,早期应用DMARDs治疗,可通过调节RA患者PBMC中HMGB1及CD106水平,改善脂质代谢降低疾病活动性,从而减少RA患者早发动脉粥样硬化的发生。但是本研究未发现颈动脉IMT在治疗组与非治疗组之间的差异,可能与样本例数较少,病程较短,尚未发生动脉内膜结构异常有关。下一步可扩大样本量,继续进行疾病与颈动脉IMT相关性方面的研究。

目录

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材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 慢作用抗风湿药物与类风湿关节炎患者早发动脉粥样硬化

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