基于液质联用技术的孟鲁司特钠咀嚼片的生物等效性研究

摘要

目的：研究孟鲁司特钠咀嚼片（北京万生药业有限责任公司）在健康受试者体内的药代动力学及生物利用度；并与市售孟鲁司特钠咀嚼片（杭州默沙东制药有限公司）比较，评价其生物等效性。
　　 方法：本试验按两制剂两周期的交叉试验设计口服单剂量10mg的孟鲁司特钠咀嚼片。将20名健康志愿者随机分为两组，一组口服受试制剂，另一组口服参比制剂，两周之后交叉服药。受试者在试验前一日晚8时开始禁食，次日早晨7时开始空腹服药，用200mL温开水送服，2h内禁止饮水，分别在4h后，8h后统一进标准餐一次。每一位受试者在服药前取空白血样，于服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、9、11、14、24h各个时刻采集血样。
　　 本试验采用LC-MS/MS法测定血浆中孟鲁司特的浓度。以Xterra MSC18（50×2.1mm，3.5μm）色谱柱为分析柱，以Phenomenex C18（4×3.0mm）为保护住，流动相为乙腈：水：甲酸(86:14:0.3，v/v/v)。流速：0.3mL/min，进样量为20μL，柱温20℃。质谱条件是电喷雾离子源，源电压为4500V，雾化温度是400℃，雾化气流速30L/min，帘气为25L/min，碰撞气为7L/min，辅助气为40L/min;正离子多离子反应模式监测，用于定量分析的离子对分别为m/z586.3/422.5（孟鲁司特），m/z441.4/325.2（内标，辛伐他汀），碰撞电压分别为34V和35V;驻留时间都为100ms。沉淀蛋白法处理血浆样品。本实验的方法学确证内容为方法专属性、线性和定量下限、精密度和准确度、样品稳定性、提取回收率和基质效应等方面。
　　 根据受试者不同时间的血药浓度数据求出其均值及标准差。使用DAS软件拟合计算参比制剂和受试制剂的药代动力学参数及评价两个生产厂家的两制剂是否具有生物等效性。
　　 结果：孟鲁司特钠的线性范围为1.0-1000.0ng/mL，相关系数大于0.997，最低定量浓度为1.0ng/mL。回归方程为y=0.00666x+0.00063，r=0.9974(n=7)；在试验中分别对低、中、高(3.0、30.0、800.0ng/mL)3个血浆样品中孟鲁司特的浓度进行测定，日内RSD≤5.2％、日间RSD≤10.1RSD＜10.1％，RE＜1.3％；低、中、高三个浓度下孟鲁司特血浆样品的提取回收率分别为110.5％，96.7％和102.2％，内标辛伐他汀的提取回收率为100.8％，RSD为4.0％(n=9)。在避光条件下样品室温放置4h及样品预处理后放置24h、3次冻融循环及冻存30日后均较稳定，RSD均≤5.4％。
　　 受试制剂和参比制剂的孟鲁司特达峰时间(Tmax)分别为2.00±0.78、2.13±0.76h;峰浓度(Cmax)分别为646.3±384.1、612.4±409.2ng/mL;消除半衰期(t1/2ke)分别为5.31±1.16、4.93±1.28h。AUC0-24h分别为3404.7±2248.5、3517.1±2313.2ng/mL·h； AUC0-∞分别为3516.0±2302.3、3621.8±2366.2ng/mL·h。Tmax经非参数秩和检验，受试制剂与参比制剂无显著性差异；Cmax、AUC0-24h和AUC0-∞经对数转换后进行方差分析，受试制剂和参比制剂无显著性差异，双向单侧t检验结果表明受试制剂Cmax的90％可信限落在参比制剂70.0％-143.0％之间，受试制剂AUC的90％可信限落在参比制剂80.0％-125.0％之间；以孟鲁司特的AUC0-24h计算，受试制剂孟鲁司特钠咀嚼片的相对生物利用度为（99.4±18.3）％。
　　 结论：北京万生药业有限责任公司研制生产的孟鲁司特钠咀嚼片与市售的孟鲁司特钠咀嚼片具有生物等效性。

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基于液质联用技术的孟鲁司特钠咀嚼片的生物等效性研究

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综述 孟鲁司特钠咀嚼片的临床研究进展

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