盐酸曲美他嗪渗透泵控释片的研究

摘要

目的：盐酸曲美他嗪是临床上一种新型抗心肌缺血药物，能改善心肌能量代谢。根据心血管疾病发病时间特点，现有的普通制剂不能满足临床需求，并且现有制剂需一天给药三次，比较繁琐，因而有必要进行药剂学研究以弥补上述缺点。渗透泵控释给药系统不仅可以减少服药次数，提高其治疗效果，还能够通过减少血药浓度波动从而降低药物的副作用。渗透泵控释给药系统能够在不受外界环境因素(如pH值、胃肠道蠕动等)影响下，使药物以零级速度释放，血药浓度能够稳定地保持在治疗浓度范围内，使因药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小，并且相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长，减少了服药次数。鉴于以上特点，将盐酸曲美他嗪研制成渗透泵控释片，通过药物的恒速释放，使血药浓度更加平稳，释药时间得以延长，不仅提高了药物的有效性和安全性，而且提高了患者的顺从性，具有较好的临床优势。
　　方法：本文以盐酸曲美他嗪为活性成分，研究盐酸曲美他嗪渗透泵控释片，并制备一定量的样品，以此研究其体外释药行为和Beagle犬体内的药代动力学。研究中主要设备是单冲压片机，按照片芯处方压制片芯，采用CA/EC混合材料作为包衣成膜材料对片芯进行包衣，PEG－1500作为致孔剂，制备盐酸曲美他嗪渗透泵控释片。对片芯处方工艺进行了摸索，包括不同渗透促进剂对药物释放的影响、不同HPMC型号对药物释放的影响、片芯压力对药物释放的影响、HPMC的加入方法对药物释放速率的影响。利用正交设计实验方法对片芯处方进行了优化。
　　释放度实验依照中国药典2010版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法装置(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以水900mL为溶剂，转速为每分钟50转，介质温度(37±0.5℃)，依法操作，在2、4、6、8、12、16与20h分别取溶液5mL，并立即补充水5mL，滤过，取续滤液稀释两倍作为供试溶液，测定吸光度；另精密称取经五氧化二磷干燥至恒重的盐酸曲美他嗪对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含20μg的溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的释放量。
　　通过预实验建立盐酸曲美他嗪的含量测定方法，主要分析方法为高效液相色谱法。色谱条件：色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6mm×150mm，5um)；流动相：A2.87g/L庚烷磺酸钠溶液1000mL(加1mL三乙胺，用冰醋酸调 pH3.0)B甲醇，A：B为1:1；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；检测波长：230nm；进样量：20μl。
　　在稳定性研究中，我们对盐酸曲美他嗪渗透泵控释片做了影响因素、加速试验及长期试验三方面稳定性的考察。影响因素实验包括高温、高湿、强光照射3个实验条件，分别有0、5、10天三个取样点。加速试验条件设定在温度40℃、相对湿度75％，分别有0、1、2、3、6个月五个取样点。长期试验条件设定在温度25℃、相对湿度60％，分别有0、3、6个月三个取样点。三个试验的检项均为外观、含量、有关物质、释放度的考察。
　　在体内药代动力学研究中，我们以Beagle犬为试验动物，并分别以石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司生产的盐酸曲美他嗪渗透泵片作为受试制剂，以施维雅(天津)有限公司市售缓释片为参比制剂，采用沉淀蛋白-LC-MS/MS法测定不同制剂给药后不同时间Beagle犬体循环中曲美他嗪的血药浓度，采用DAS2.0药代动力学软件计算两种制剂的药动学参数，采用SPSS11.5对主要药代动力学参数进行比较，以确定两种剂型的体内药代动力学行为的一致性。同时，通过采用反卷积分法证明了本品的体内外相关性良好。
　　结果：通过处方工艺筛选，结果表明了不同渗透促进剂，不同HPMC型号，包衣增重，致孔剂的用量对盐酸曲美他嗪渗透泵控释片释药具有显著影响。片芯压力对释放度的影响很小。最终确定了处方工艺：PVP K30为粘合剂，NaCl和HPMC作为促渗剂，HPMC吸水膨胀，可以维持药物后期释放，CA和EC(比例为1:1)丙酮水溶液制备包衣液，PEG-1500为水溶解致孔剂，硬脂酸镁为润滑剂，进而制备了盐酸曲美他嗪渗透泵控释片，通过对体外释放度的研究，评价产品质量。同时确定了释放度、有关物质和含量的测定方法，做了稳定性的考察，长期6个月含量降低了0.2％，总有关物质升高了0.01％，在可以接受的变化范围内，从而确定终产品质量稳定、批与批之间的差异较少，证明了处方工艺的可行性。最后通过动物的体内药代动力学研究，证明了终产品有很好的控释效果，并且与市售参比制剂具有相似的体内药代动力学行为。
　　结论：按照片芯处方和包衣膜处方制备出的盐酸曲美他嗪渗透泵片，质量稳定。释放度、有关物质和含量作为质量评价的主要指标，通过方法学验证，证明了两种测定方法的可行性以及测定结果的可靠性。终产品具有显著的零级速度释放特征。