恩度联合TEC方案对局部晚期乳腺癌新辅助化疗的研究

摘要

目的:近年来乳腺癌的发病率逐年上升，据统计在发达国家及我国大中城市已居女性恶性肿瘤的首位。尽管新辅助化疗作为局部晚期乳腺癌最主要的治疗手段越来越受到重视，但有时多种细胞毒性药物的联合治疗仍不能阻止疾病的进展。近年来研究发现乳腺癌的发生、发展与肿瘤血管的生成密切相关，我国自主研发的重组人血管内皮抑制素注射液(恩度，Endostar,EN)是通过抑制肿瘤内新生血管生成，来阻断肿瘤细胞营养供应，加速癌细胞凋亡，体外实验证实EN与化疗药物具有协同作用。自2006年上市以来，临床医师应用EN单药或联合化疗在肺癌、结肠癌、直肠癌等多种实体肿瘤的治疗上取得了明显的效果。
　　 本研究通过从临床疗效与病理疗效两方面来评价EN与TEC(注射用多西他赛+表柔比星+环磷酰胺)方案联合新辅助治疗局部晚期乳腺癌的近期疗效及毒副作用，并间接探讨乳腺癌分子分型与新辅助化疗疗效的关系，为乳腺癌新辅助治疗方案的选择及个体化治疗提供参考。
　　 方法:收集2011年5月至2013年1月河北医科大学第四医院乳腺中心收治的术前通过粗针穿刺确诊需新辅助化疗的初治原发性浸润性乳腺癌患者40例，穿刺获得病理类型、组织学分级、免疫组化结果及癌组织中血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及微血管密度(microvesseldensity，MVD)表达。遵循随机对照原则分为TEC+EN组与TEC组各20例，4个周期后均行手术治疗。若术后仍有癌组织残留需观察术后MP分级，免疫组化MaxVisionTM一步法检测乳腺癌患者化疗后癌组织中VEGF、MVD表达并根据RECIST实体肿瘤疗效评价标准及病理完全缓解(pathologicalcompleteresponse，pCR)、病理化疗反应(Miller&Payneclassification，MP)分级，运用应用SPSS16.0统计软件包进行数据处理，评价EN联合TEC方案新辅助治疗局部晚期乳腺癌的效果，探讨乳腺癌分子分型与新辅助化疗疗效的关系。
　　 结果:
　　 1.TEC方案与TEC+EN方案近期疗效及毒副作用
　　 1.1.临床疗效评价
　　 TEC组临床有效率OR90％(18/20)，临床完全缓解率(cCR)20％(4/20);TEC+EN组临床有效率OR95％(19/20)，临床完全缓解率(cCR)40％(8/20);两组比较P＞0.05，临床疗效无统计学差异。
　　 1.2.病理疗效评价
　　 病理完全缓解(pCR):TEC组病理完全缓解(pCR)率0，TEC+EN组病理完全缓解(pCR)率15％(3/20)，两组比较P＞0.05，无统计学差异。
　　 病理化疗反应分级(MP分级):按照MP分级评价标准达到1、2、3级为组织学非显著反应(NMHR)，达到4-5级为组织学显著反应(MHR)，TEC组达到MHR者5例(25％)，TEC+EN组MHR者12例(60％)，两组比较P＜0.05，有统计学差异。
　　 新辅助治疗前后乳腺癌组织中VEGF与MVD的表达:40例新辅助治疗前穿刺标本乳腺癌组织中VEGF表达阳性标本中MVD值为（86.66±22.19），VEGF表达阴性标本中MVD值为（59.67±13.37），VEGF阳性组织中MVD明显高于VEGF阴性组织(P＜0.05)，具有统计学意义。TEC组治疗前后VEGF阳性表达率分别是70％、45％，无统计学差异(P＞0.05);MVD值分别为（76.82±22.96）、（63.43±14.68），存在统计学差异(P＜0.05)。TEC+EN组治疗前后VEGF阳性表达率分别85％、35％，存在统计学差异(P＜0.05);MVD值分别为(84.36±23.74)、(6273±17.95)，存在统计学差异(P＜0.05)。
　　 1.3.毒副作用评价
　　 新辅助化疗均会出现不同程度的毒副反应，两组患者出现的毒副作用主要有骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、肝功能损伤等，出现并发症病例均给予升白细胞、延长间隔时间、适当降低化疗药物剂量、对症等处理后顺利完成全部疗程。
　　 TEC组与TEC+EN组毒副作用出现Ⅲ度以上给予记录:骨髓抑制发生率分别为75％(15/20)和80％(16/20);脱发分别为100％(20/20)与100％(20/20);胃肠道反应分别为20％(4/20)与30％(6/20);肝功能损伤分别为15％(3/20)与15％(3/20);心脏超声有变化并患者心脏不适符合Ⅲ度心功能变化分别为10％(2/20)和15％(3/20);没有出现较严重的神经系统、心血管系统等其他方面毒副作用。两组毒副作用比较P＞0.05，无统计学差异。
　　 2.TEC+EN组病例根据新辅助化疗前穿刺乳腺癌组织中VEGF表达分为:VEGF(+)17例，VEGF(-)3例。
　　 2.1.临床疗效评价
　　 VEGF(+)组临床有效率OR100％(17/17)，临床完全缓解率(cCR)47.06％(8/17);VEGF(-)组临床有效率OR66.67％(2/3)，临床完全缓解率(cCR)0％(0/3);两组比较P＞0.05，无统计学差异。
　　 2.2.病理疗效评价
　　 病理完全缓解(pCR):VEGF(+)组病理完全缓解(pCR)率17.65％(3/17)，VEGF(-)组病理完全缓解(pCR)率0，两组比较P＞0.05，无统计学差异。
　　 病理化疗反应分级（MP分级）:VEGF(+)组达到MHR者12例(70.59％)，VEGF(-)组MHR者0例(0％)，两组比较P＜0.05，有统计学差异。
　　 3.不同分子分型乳腺癌新辅助化疗疗效评价
　　 按乳腺癌的分子亚型，将所有病例分为(ER+和/或PR+，HER-2-)型18例，（任意ER,PR表达，HER-2+）型12例、(ER-，PR-，HER-2-)型10例。
　　 3.1.临床疗效评价
　　 临床有效率(OR):（ER+和/或PR+，HER-2-）型为94.44％(17/18)，（任意ER,PR表达，HER-2+）型为91.67％(11/12)，(ER-，PR-，HER-2-)型为90％(9/10)，三组比较无统计学差异(P＞0.05)。
　　 临床完全缓解率(cCR):（ER+和/或PR+，HER-2-）型16.67％(3/18)，(任意ER,PR表达，HER-2+)型25％(3/12)，(ER-，PR-，HER-2-)型60％(6/10)，三组比较有统计学差异(P＞0.05)。
　　 3.2.病理疗效评价
　　 病理完全缓解(pCR):（ER+和/或PR+，HER-2-）型0％(0/18)，（任意ER,PR表达，HER-2+）型16.67％(2/12)，（ER-，PR-，HER-2-）型10％(1/10)，三组比较有统计学差异(P＞0.05)。
　　 化疗组织学显著反应(MHR)率:（ER+和/或PR+，HER-2-）型22.22％(4/18)，（任意ER,PR表达，HER-2+）型50％(6/12)，(ER-，PR-，HER-2-)型70％(7/10)，三组比较有统计学差异(P＜0.05)。
　　 结论:
　　 1.恩度联合TEC方案具有提高患者的临床有效率，临床完全缓解率的趋势。恩度联合TEC方案新辅助治疗局部晚期乳腺癌在抑制VEGF的表达、降低肿瘤微血管密度、增强肿瘤组织化疗反应三方面比单纯TEC方案效果显著，表明恩度与TEC方案具有协同作用。
　　 2.恩度联合TEC方案新辅助治疗局部晚期乳腺癌，不会增加TEC方案单独应用时的毒副作用及其严重程度。
　　 3.VEGF在乳腺癌组织中有一定程度的表达;CD34标记的微血管(MV)在乳腺癌组织中均可见。乳腺癌组织中VEGF的表达与MVD呈正相关，说明VEGF的高表达可促进肿瘤微血管的生成，同样抑制VEGF的过表达可阻止肿瘤微血管的形成。乳腺癌组织中VEGF的表达可能成为预测恩度临床应用疗效的重要指标。
　　 4.本研究未发现不同亚型乳腺癌的新辅助化疗临床疗效存在差异，但从病理疗效评价，尤其是病理化疗反应分级发现(ER-，PR-，HER-2-)型，（任意ER，PR表达，HER-2+）型化疗敏感性高于(ER+和/或PR+，HER-2-)型。

目录

摘要

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材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 新辅助化疗联合抗血管药物对乳腺癌治疗的研究

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