自体CIK细胞联合同步放化疗治疗局部晚期食管癌的临床研究

摘要

目的:食管癌是常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内其病死率在所有癌种中位居第九位。食管癌发病率逐年上升，东亚地区特别是中国北方地区发病率较高。由于早期食管癌发病症状隐匿，因此多数患者因出现明显症状就诊时已达晚期，失去手术根治机会。随着外科手术、放疗、化疗、分子靶向治疗的不断发展，食管癌的生存预后有了一定改善，但病死率仍然较高。局部晚期食管癌患者由于其分期较为特殊，可采取的治疗模式较为广泛，是目前食管癌研究的热点与难点。目前，对于不可手术的局部晚期食管癌患者，同步放化疗成为标准治疗模式，然而其生存预后仍不容乐观，5年生存率约15％-34％。
　　肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗和分子靶向治疗之后的第四大治疗模式，近年来其发展迅猛，取得了一系列重大突破。2013年《科学》杂志公布了最具影响力的十大科学研究突破成果，其中肿瘤免疫治疗位居榜首。CIK细胞过继免疫治疗是肿瘤免疫治疗的主要模式之一，CIK细胞具有杀瘤活性高、抗瘤谱广、无MHC限制性、容易大量扩增和临床转化等诸多优点，因此逐渐被临床广泛应用于血液系统和各种实体瘤的治疗，取得了较好的疗效。然而，CIK细胞在食管癌治疗中的研究报道尚不多见，特别是自体CIK细胞联合放化疗对局部晚期食管癌的治疗研究尚无相关报道。本研究拟探讨自体CIK细胞联合同步放化疗对局部晚期食管癌患者的临床疗效及不良反应，为拓展自体CIK细胞在食管癌治疗中的临床应用提供依据。
　　方法:60例局部晚期食管癌患者随机分为两组，试验组30例患者接受同步放化疗联合自体CIK细胞治疗，对照组30例患者单纯接受同步放化疗。通过体外细胞培养扩增食管癌患者自体CIK细胞，并在放化疗后分次回输治疗。采用流式细胞术检测患者外周血T淋巴细胞亚群水平变化。通过CT、PET/CT等影像学检查评价近期治疗疗效，运用EORTCQLQ-C30测评量表分析两组患者生活质量改善情况。通过NCI-CTCversion3.0评价不良反应。
　　结果:
　　1一般情况
　　经过随机化分组后，两组患者在性别、年龄、体力状态评分、组织类型、肿瘤部位、长径和分期以及不可手术原因等方面均衡可比，差别无统计学意义。
　　2 CIK细胞培养前后表型分析
　　患者外周血单个核细胞经过分选后培养至14天时，CD3+CD56+淋巴细胞阳性率由培养前的6.2±1.3％上升到58.8±7.9％，差异有统计学意义。
　　3细胞免疫功能
　　治疗前，同步放化疗（对照组）和同步放化疗联合自体CIK细胞治疗（试验组）两组患者的细胞免疫功能无明显差异。自身治疗前后比较，对照组患者细胞免疫功能较前无改变，试验组患者细胞免疫功能较治疗前明显改善，其中CD3+细胞百分率（73.5±5.6 vs.66.8±5.3 P=0.045）和CD3+CD56+淋巴细胞百分率均较前升高（16.1±1.6 vs.5.4±0.9，P=0.013），差异有统计学意义。治疗后组间比较，试验组患者较对照组患者细胞免疫功能显著升高，其中CD3+T淋巴细胞百分率（73.5±5.6 vs.64.8±5.8P=0.041）和CD3+CD56+T淋巴细胞百分率（16.1±1.6 vs.4.2±0.8,P=0.011）均较对照组显著升高。
　　4近期疗效
　　近期疗效评价显示，对照组患者完全缓解(CR)5例，部分缓解(PR)10例，疾病稳定(SD)4例，疾病进展(PD)11例，试验组患者完全缓解(CR)6例，部分缓解(PR)9例，疾病稳定(SD)12例，疾病进展(PD)3例，两组客观缓解率(ORR)均为50％，但试验组的疾病控制率(DCR)较对照组明显提高（90.0％ vs.63.3％，P=0.015）。
　　5生活质量
　　生活质量测评显示，试验组患者的生活质量较对照组明显改善。患者躯体功能(52.0±6.2 vs.69.3±6.8，P=0.005)和总健康状况评分(53.3±7.4 vs.67.2±9.5，P=0.018)均较对照组提高，疲倦(72.3±8.2 vs.48.5±4.3，P=0.002)、疼痛（67.3±8.2 vs.54.6±6.4，P=0.035）和失眠(64.3±6.9 vs.50.7±6.6，P=0.008)的症状评分均较对照组降低。
　　6毒副反应
　　毒副反应监测结果提示，两组患者的血液学毒性、消化道反应、肝脏功能、肾脏功能和食管炎症等毒副反应的发生率无明显差别，但试验组非感染性发热的发生率较对照组有所升高，低、中热发生率分别为73.3％ vs.26.7％ P=0.023，高热发生率分别为1.3％ vs0.3％ P=0.177。发热可自行缓解或经对症处理后恢复正常。
　　结论:与单纯同步放化疗相比，自体CIK细胞联合同步放化疗可显著提高局部晚期食管癌患者T淋巴细胞免疫功能，有效控制肿瘤生长，改善患者生活质量。联合治疗除非感染性发热发生率较高外，其他毒副反应轻微，耐受性好。自体CIK细胞联合同步放化疗可作为局部晚期食管癌治疗可选治疗方案。

目录

声明

摘要

前言

材料与方法

1 主要设备、试剂和药品

2 患者入组与治疗

3 自体CIK细胞培养、鉴定及回输

4 观测指标及疗效判定

5 统计学方法

结果

1 一般情况

2 CIK细胞培养前后表型分析

3 细胞免疫功能

4 近期疗效

5 生活质量

6 毒副反应

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 CIK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤的研究进展

致谢

个人简历