DEXL双相肠溶胶囊的研制

摘要

目的:DEXL是一种新的质子泵抑制剂(PPI)类药物，主要应用于糜烂性食管炎急性期及维持期的治疗，以及非糜烂性胃食管反流性疾病烧心症状的控制。DEXL是兰索拉唑的右旋对映体，该药较消旋体具有更好的药动学性质，如:平均滞留时间更长、消除速率小于消旋体。本研究将该药物采用独特的双层缓释技术，可维持更长的作用时间，能较好解决在一个给药周期内有效控制胃酸分泌的问题，且安全性和耐受性良好。
　　方法:1、DEXL双相肠溶胶囊的制备:采用三因素三水平的正交试验设计筛选最佳处方，以载药率为考察指标。以微晶纤维素丸芯为空白丸芯，采用流化床包衣上药制备载药丸芯。用羟丙甲基纤维素的水溶液为隔离层包衣材料，分别以Eudragit L30D-55水分散体为肠溶层B包衣材料，以Eudragit S100:Eudragit L100为5∶1的乙醇溶液为肠溶层A包衣材料，采用流化床底喷包衣制备DEXL双相肠溶微丸。以物料温度、进风量、喷雾压力以及喷液速度为单因素考察流化床包衣工艺，确定最佳包衣工艺;同时以释放度和耐酸度为指标，对微丸隔离层和肠溶层增重进行单因素考察，确定最佳增重。以释放度为指标，按肠溶微丸A∶B=75％∶25％装胶囊。
　　2、对制备的DEXL双相肠溶胶囊进行质量控制研究:建立HPLC法测定DEXL双相肠溶胶囊的释放度、含量、含量均匀度及有关物质，并进行方法学考察。按照最佳处方制备DEXL双相肠溶胶囊，以释放度、含量及外观为考察指标，进行影响因素试验和加速试验，考察制剂的稳定性。
　　3、以Beagle犬为受试动物，市售DEXL双相肠溶胶囊为参比制剂，采用两制剂两周期交叉实验设计，建立HPLC法测定Beagle犬血药浓度，并计算DEXL药物动力学参数，研究其相对生物利用度及生物等效性。
　　结果:1、根据正交试验设计，以微晶纤维素丸芯为载体，确定载药层包衣液的最优处方为:DEXL20g、羟丙甲基纤维素E106g、十二烷基硫酸钠1.92g、乙醇30g、纯化水240g;流化床工艺条件:物料温度30℃、进风量190m3·h-1，雾化压力30-35psi，喷液速度5.0mL·min-1。
　　隔离层包衣液:3％的羟丙甲纤维素E10水溶液;流化床工艺条件:进风量190m3·h-1，物料温度30℃，雾化压力30-35psi，喷液速度5.0mL·min-1。
　　肠溶层A包衣液:Eudragit L100-553g、 Eudragit S10015g、柠檬酸三乙酯1g、无水乙醇635g;流化床工艺条件:进风量190m3·h-1，物料温度25℃，雾化压力30-35psi，喷液速度5mL·min-1。
　　肠溶层B包衣液:Eudragit L30D-55水分散体83g、柠檬酸三乙酯0.5g、纯化水260g;流化床工艺条件:进风量190m3·h-1，物料温度28℃，雾化压力30-35psi，喷液速度5mL·min-1。
　　2、建立UV法测定DEXL双相肠溶微丸A和B的释放度。确定检测波长微丸A和B分别为284nm和286nm，经方法学验证，辅料及溶剂无干扰，此法适用于DEXL双相肠溶微丸释放度的测定。
　　3、建立UV法测定DEXL双相肠溶微丸的含量均匀度。确定检测波长为294nm，经方法学验证，辅料及溶剂无干扰，该法适用于DEXL双相肠溶微丸含量均匀度的测定。
　　4、建立了HPLC法测定DEXL双相肠溶胶囊的含量及有关物质，检测波长均为285nm，经方法学验证，辅料及溶剂对主药测定无干扰，方法简单、准确、灵敏，适用于DEXL双相肠溶胶囊的质量控制。对有关物质的测定进行了专属性试验，在酸、碱、光照、高温、氧化破坏后，产生的杂质不干扰主药的测定。
　　5、对自制胶囊进行影响因素试验，在92.5％和75％相对湿度下，样品放置5天有吸湿现象，10天吸湿现象较严重，并且药物释放减慢。在强光照射(4500lx)下胶囊中部分微丸颜色变砖红色，杂质增加，含量降低，释放度有所影响。在60℃条件下放置10天，含量和有关物质均未有明显变化。实验结果表明自制制剂对湿热和光照均不稳定，应采取避光、防潮、常温条件贮存。
　　6、药代动力学研究:建立了HPLC法测定Beagle犬血浆中DEXL的药物浓度，检测波长284nm，且空白血浆对DEXL的测定无干扰，相对生物利用度F=1679.70/1782.32×100％=94.24％。
　　结论:DEXL双相肠溶胶囊处方及制备工艺简单可行，重现性好，胶囊剂适宜保存运输。建立了释放度、含量及有关物质的测定方法，为制剂的质量研究提供保障。DEXL双相肠溶胶囊应避光防潮常温保存，通过体内药物动力学研究可知，自制制剂的相对生物利用度高，且与参比制剂生物等效。

目录

声明

摘要

英文缩写

引言

第一部分 DEXL双相肠溶胶囊的制备及处方工艺考察

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 DEXL双相肠溶胶囊的质量研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分 DEXL双相肠溶胶囊体内药动学研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

结论

综述

致谢

个人简历