表阿霉素为基础药物化疗对合并糖尿病的早期乳腺癌患者的心脏毒性及右丙亚胺的保护作用

摘要

第一部分以表阿霉素为基础的辅助性化疗对女性早期乳腺癌患者的心脏毒性
　　目的:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，蒽环类抗肿瘤化疗药物（包括阿霉素、表阿霉素）广谱有效，以蒽环类药物为基础的化疗方案常常是乳腺癌一线治疗的经典方案。但是可以引起心脏毒性导致慢性心力衰竭甚至死亡，随着乳腺癌肿瘤治疗率不断改善，肿瘤治疗对心脏健康的影响也愈来愈受到重视。由于蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性、不可逆性，因此早期监测和提前预防蒽环类药物引起的心脏毒性尤为重要。目前国内外广泛用于临床的多种无创监测方式，主要是监测心功能变化，如超声心动图和放射性核素心肌显像等，LVEF和SF是常用方法，但通常只能检测诊断心脏毒性的晚期阶段，对早期亚临床心脏疾病的检测并不敏感。组织多普勒成像(Tissue Doppler Image)简称TDI，是近年发展的一项新的探测心肌运动的技术。许多TDI参数已被证实在许多心脏病（如心力衰竭、急性心肌梗死、高血压病）中应用，可提供独立可靠的预后信息。目前部分国外的研究也证实用多普勒超声心动尤其是组织多普勒检查能够观察到蒽环类药物诱导的心功能障碍的最早期，表现为心肌的变力性功能不良，随后将发生舒张功能障碍，因此，组织多普勒检查对于早期监测蒽环类药物心脏毒性是一个敏感的方法，而国内相关研究尚少。蒽环类药物可导致心脏自主神经功能受损，如心率变异性(HRV)的变化，目前许多国外实验观察到应用高剂量蒽环类药物化疗后患者HRV减低，且随阿霉素的累积剂量增大HRV进行性减低，HRV变化出现较早，阳性率高，是检测蒽环类药物心脏毒性的敏感指标。而国内对蒽环类药物导致心脏自主神经系统活性及其调节功能影响等方面，尚少有关注。
　　本研究以女性早期乳腺癌患者为观察对象，行以表阿霉素为基础的辅助性化疗，于化疗前后，对患者从心脏的自主神经活性及调节功能，多普勒超声心功能水平以及氧化应激指标等不同角度多方面进行评估，旨在揭示目前临床常用的以表阿霉素为基础的辅助性化疗对女性早期乳腺癌患者的心脏方面的安全性。
　　方法:共纳入40例无心血管病危险因素的女性早期乳腺癌患者作为研究对象。行以表阿霉素为基础的辅助性化疗（表阿霉素+环磷酰胺）6疗程。所有患者均于化疗前及化疗总疗程结束后行体格检查，包括身高、体重、血压、血常规及血脂、血糖等生化指标、同步12导联心电图、24小时动态心电图检查、经胸超声心动图及组织多普勒检查。采用黄嘌呤氧化酶法测定血清SOD活性，硫代巴比妥酸法测定血清MDA水平。
　　结果:化疗结束后与化疗前比较HRV及TDI各项指标均未见明显差异。血清SOD水平明显减低，MDA水平明显升高。
　　结论:表阿霉素可以降低体内清除自由基的能力，产生过多的脂质过氧化产物，从而可能导致心肌细胞的损伤。目前临床常规采用的较低剂量表阿霉素(480 mg/m2)行辅助性化疗，在无心血管危险因素的乳腺癌患者中应用，通过近130天观察未发现明显心脏损害表现。
　　第二部分以表阿霉素为基础的辅助性化疗对合并糖尿病的女性早期乳腺癌患者的心脏毒性
　　目的:蒽环类药物心脏毒性的发生与一些危险因素相关，合并危险因素的患者更容易出现心脏损伤。增加蒽环类药物心脏毒性的危险因素有年龄、性别、蒽环类药物的累积剂量及合并用药、联合胸部放疗等。另外具有心脏病易患因素如合并糖尿病、高血压病、肥胖及存在基础心脏病被发现与蒽环类药物心脏毒性增加有非常强烈的相关性。美国心脏病协会(theAmerican Heart Association，AHA)将糖尿病作为冠心病的等危症，同时糖尿病也是一个公认的易导致心力衰竭的重要危险因素。大量研究已证实2型糖尿病与乳腺癌相关，在糖尿病患者中乳腺癌的发病率增加约20％。然而不幸的是，对年龄、性别、蒽环类药物的累积剂量、联合胸部放疗等危险因素已有较多及较深入研究，但对于一些内科合并疾病如糖尿病、高血压病相关危险的研究国内外均少有涉及。目前针对行辅助性化疗的早期乳腺癌患者，无论前瞻性研究还是回顾性研究，都将合并心血管病危险因素的患者排除在外。将来迫切需要前瞻性的大规模研究全面评估现代辅助性化疗的心血管病风险。
　　作为初始的一步，本研究:首次以合并糖尿病这一心血管病危险因素的女性早期乳腺癌患者为观察对象，行以表阿霉素为基础的辅助性化疗，于化疗前后，对患者从心脏自主神经系统活性及调节功能、多普勒超声心功能水平以及氧化应激指标等不同角度多方面进行评估，并以无心血管病危险因素的女性早期乳腺癌化疗患者为对照，旨在揭示目前临床常用的以表阿霉素为基础的辅助性化疗对合并糖尿病的早期女性乳腺癌患者的心脏毒性。
　　方法:共纳入40例女性合并2型糖尿病的早期乳腺癌患者作为研究对象，入选年龄匹配的无糖尿病的早期乳腺癌女性患者40例作为对照组。行以表阿霉素为基础的辅助性化疗（表阿霉素+环磷酰胺）6疗程。所有患者均于化疗前及化疗总疗程结束后行体格检查，包括身高、体重、血压、血常规及血脂、血糖等生化指标、同步12导联心电图、24小时动态心电图检查、经胸超声心动图及组织多普勒检查。采用黄嘌呤氧化酶法测定血清SOD活性，硫代巴比妥酸法测定血清MDA水平。
　　结果:糖尿病患者与非糖尿病患者化疗前基线水平比较，HRV指标中SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF明显降低，LF/HF比值明显升高;E/Ea、Tei index升高，Sa无差异;血清SOD水平明显减低，MDA水平明显升高。而在化疗后，糖尿病患者与非糖尿病患者比较，SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF、Ea及血清SOD水平减低更明显，LF/HF比值、E/Ea、Tei index及血清MDA水平升高更明显。两组间△SDNN、△SDANN、△RMSSD、△pNN50、△LF、△HF、△LF/HF、△E/Ea、△Tei index、△Ea、△SOD、△MDA比较亦有明显差异性。
　　结论:对于合并糖尿病的早期乳腺癌患者，在基础状态下已存在机体氧化应激损伤、抗氧化能力被削弱，以及心脏自主神经调节功能和舒张功能受损，应用表阿霉素化疗后，尽管药物剂量相对较低，但仍然明显的进一步加重了上述损伤，表现出更为严重的心脏损害。从而提示高血糖、高脂血症等心血管病危险因素在加重蒽环类化疗药物心脏损害方面发挥着重要作用。
　　第三部分右丙亚胺在以表阿霉素为基础的辅助性化疗对合并糖尿病的女性早期乳腺癌患者心脏毒性的保护作用
　　目的:循证医学证据表明右丙亚胺(DZR)是唯一可以有效预防蒽环类药物导致心脏毒性的药物，且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效，目前已在临床上广泛应用。但是由于目前尚缺乏足够证据支持对于早期乳腺癌患者，在初始应用蒽环类药物化疗前联合应用右丙亚胺，故FDA仅批准右丙亚胺用于进展期乳腺癌患者并接受阿霉素累及剂量超过300 mg/m2。而《防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识(2013版)》中认为:为了有效预防蒽环类药物心脏损伤，第1次使用蒽环类药物前就应该使用右丙亚胺。由此可见，临床中对右丙亚胺的应用情况并未完全统一。
　　近年Jones LW等提出“多重打击”假说:近年来一些证据表明，与年龄及性别相匹配的健康对照组比较，许多早期乳腺癌患者经历手术后生活方式发生明显变化，从而导致肥胖，血脂、血糖、血压升高等等。这些不健康的生活方式、可调节的危险因素，造成存在多种心血管危险因素，在此基础上同时伴随肿瘤治疗相关的心脏损害，我们称之为“多重打击”。设想正是这种“多重打击”增加了患者后期的心血管病风险。然而不幸的是，当前很少有数据支持“多重打击”这一理论。目前针对行辅助性化疗的早期乳腺癌患者，无论前瞻性研究还是回顾性研究，都将合并心血管病危险因素的患者排除在外。
　　本研究为国内外首次选取糖尿病患者作为观察对象，行以表阿霉素为基础的辅助性化疗，并选取一部分患者于化疗前联合应用心脏保护药物右丙亚胺。于化疗前后，对患者从心脏的自主神经系统活性及调节功能、多普勒超声心功能水平以及氧化应激指标等不同角度多方面进行评估，旨在揭示在合并糖尿病的乳腺癌患者应用蒽环类化疗药物中，右丙亚胺发挥的心脏保护作用，并进一步揭示心血管病危险因素在加重蒽环类化疗药物心脏损害方面的重要作用。
　　方法:共纳入80例女性合并2型糖尿病的早期乳腺癌患者作为研究对象，应用随机数据表按照1∶1比例将患者随机分为2组:一组为单纯化疗组、另一组于化疗前联合应用右丙亚胺，为化疗+右丙亚胺组。行以表阿霉素为基础的辅助性化疗（表阿霉素80mg/m2加环磷酰胺500 mg/m2）6疗程。化疗+右丙亚胺组患者，于表阿霉素用药前30分钟静脉输注右丙亚胺800 mg/m2;单纯化疗组患者，于表阿霉素用药前30分钟静脉输注0.9％ NaCl溶液。所有患者均于化疗前及化疗总疗程结束后行体格检查，包括身高、体重、血压、血常规及血脂、血糖等生化指标、同步12导联心电图、24小时动态心电图检查、经胸超声心动图及组织多普勒检查。采用黄嘌呤氧化酶法测定血清SOD活性，硫代巴比妥酸法测定血清MDA水平。
　　结果:两组患者化疗结束后与化疗前比较HRV指标中SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF均明显减低，LF/HF明显升高;超声心动图指标中Ea明显减低、E/Ea及Tei index均明显升高;血清SOD水平均明显减低，MDA水平明显升高。两组患者间比较，在化疗前基线水平各项HRV、TDI指标均未见明显异常。在化疗结束后单纯化疗组较联合应用右丙亚胺组，SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF减低更明显，LF/HF比值均升高更明显;△SDNN、△SDANN、△RMSSD、△pNN50、△LF、△HF、△LF/HF两组患者间比较亦有明显差异性。TDI指标中Ea减低更明显、E/Ea及Tei指数均升高明显。△E/Ea、△Tei index、△Ea两组患者间比较亦有明显差异性。两组患者间比较，血清SOD水平在化疗前基线水平及化疗结束时均未见明显异常。而血清MDA水平在化疗前基线水平两组间无差异，在化疗结束时单纯化疗组较联合应用右丙亚胺组明显升高。△MDA两组患者间比较亦有明显差异性。
　　结论:在合并糖尿病的女性乳腺癌患者中应用蒽环类化疗药物，右丙亚胺能够明显降低心脏损害的程度，有效地发挥心脏保护作用。同时右丙亚胺保护心脏的机理并不是通过提高清除自由基的酶的活性实现的，而是通过减少氧自由基的产生，降低脂质过氧化产物的含量，减轻机体的氧化应激损伤，进而抑制蒽环类药物的心脏毒性。可能存在高血糖、高脂血症以及蒽环类化疗药物心脏毒性等“多重打击”共同作用造成心肌损害，因此联合应用右丙亚胺，虽能在一定程度上减少，但并不能彻底阻断这一损害。

目录

声明

摘要

英文缩写

引言

第一部分 以表阿霉素为基础的辅助性化疗对女性早期乳腺癌患者的心脏毒性

前言

材料与方法

结果

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 以表阿霉素为基础的辅助性化疗对合并糖尿病的女性早期乳腺癌患者的心脏毒性

前言

材料与方法

结果

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分 右丙亚胺在以表阿霉素为基础的辅助性化疗对合并糖尿病的女性早期乳腺癌患者心脏毒性的保护作用

前言

材料与方法

结果

附表

讨论

小结

参考文献

结论

综述 治疗乳腺癌所致的心脏毒性及评价

致谢

个人简历