药物性肝损伤的临床病理学特点及免疫细胞在发病中作用的研究

摘要

目的：药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应而导致的肝脏损伤。其发病机制较为复杂，免疫细胞在其中的作用尚不清楚，近年研究发现免疫细胞与DILI的发生有关。本研究收集明确诊断为DILI的患者164例，对比分析人群特征、主要诱发药物、临床表现、组织病理学特点，并通过免疫组织化学染色的方法，观察CD68阳性kupffer细胞、CD163阳性kupffer细胞、CD20阳性B淋巴细胞、mum-1阳性浆细胞、CD8阳性T淋巴细胞在肝组织中表达情况，探明免疫细胞在DILI中的作用，为该病的早期诊治、防止慢性化提供科学理论依据。
　　方法：选择河北医科大学第三医院中西医结合肝病科2007年1月至2015年4月门诊及住院DILI患者164例，健康对照15例。根据临床表现、ALT/ALP分3型（其中肝细胞损伤型108例、胆汁淤积型24例、混合型32例），免疫组织化学染色法检测肝组织中CD68阳性kupffer细胞、CD163阳性kupffer细胞、CD20阳性B淋巴细胞、CD8阳性T淋巴细胞及mum-1阳性浆细胞的表达情况，结果以CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1积分光密度值表示。肝组织蛋白表达数据以均数±标准差（x±s）表示，统计学分析采用SPSS16.0统计软件，各组间比较采用单因素方差分析，组间比较采用Student-Newman-Keuls检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　结果：
　　1.人群分布及临床特征：患者平均年龄45.99±14.36岁，其中年龄≥50岁42.68％（70/164），女性57.9%（95/164）居多。临床主要表现为恶心、厌食和呕吐54例（32.93%），尿黄48例（29.27%）、黄疸41例（25.00%），18.90%（31例）患者仅肝脏生化学异常。临床分型为肝细胞型108例（65.85%），胆汁淤积型24例（14.63%），混合型32例（19.51%）。
　　2.诱发DILI的药物种类及临床分型：诱发DILI的药物中以药物联用43例（26.2%）最多外，其次是中草药39例（23.8%），抗生素16例(16.7%)为第三位。
　　3.肝组织病理学特征：光镜下观察，正常人肝脏组织特点为：肝细胞无水肿，肝板排列整齐，界板完整；DILI病理学主要特征：肝细胞水样变、气球样变，肝细胞坏死伴小叶内或门管区炎症，偶见融合坏死灶形成，枯否细胞增生和其他单个核细胞聚积，常伴嗜酸性粒细胞浸润，肝细胞内及小胆管胆汁淤积。肝细胞损伤型主要表现为肝细胞及门静脉周围坏死和炎症改变，小叶中心肝细胞坏死，汇管区炎症相对较轻；混合型主要表现为中央静脉周围肝细胞缺失，桥接坏死形成，有淤胆形成；胆汁淤积型则表现为肝细胞气球样变性，胆汁淤积形成。
　　4.肝组织 CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1的表达：DILI组肝组织CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1表达较健康对照组均显著上调，其中肝细胞型CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1表达较健康对照组有明显增加，依次为335.82±27.87 vs18.36±3.63，744.53±52.44 vs23.29±4.61，440.64±78.08 vs7.54±3.43，499.567±40.70 vs9.53±3.43，342.43±70.20 vs4.93±3.15，（P<0.001）；胆汁淤积型CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1表达较健康对照组明显增加，依次为302.56±26.94 vs18.36±3.63，1070.62±59.32 vs23.29±4.61，292.34±26.76 vs7.54±3.43，401.23±29.74 vs9.53±3.43，192.34±26.77 vs4.93±3.15，（P<0.001）；混合型CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1表达较健康对照组明显增加，依次为599.57±40.70 vs18.36±3.63，938.31±60.03 vs23.29±4.61，315.82±27.88 vs7.54±3.43，385.24±30.53 vs9.53±3.43，285.24±30.53 vs4.93±3.15，（P<0.001）；其中混合型 CD68较肝细胞型、胆汁淤积型表达增加（599.57±40.70 vs335.82±27.87、302.56±26.94，P<0.001）；胆汁淤积型CD163较肝细胞型、混合型表达增加（1070.62±59.32 vs744.53±52.44、938.31±60.03，P<0.001）；肝细胞型 CD20较胆汁淤积型、混合型表达增加（292.34±26.76 vs292.34±26.76、315.82±27.88，P<0.001）；肝细胞型CD8较胆汁淤积型、混合型表达增加（499.567±40.70 vs401.23±29.74、385.24±30.53，P<0.001）；肝细胞型mum-1较混合型、胆汁淤积型表达增加（342.43±70.20 vs285.24±30.53、192.34±26.77，P<0.001）。
　　结论：
　　1.DILI患者中中老年、女性较多见；
　　2.诱发DILI药物前三位的依次为多种药物联用、中药多见，此外抗生素、心血管药物、膳食补充剂亦为引起DILI的常见药物；
　　3.细胞免疫在DILI中发挥重要作用，肝组织学证实在肝窦及汇管区炎细胞募集、激活及浸润，与CD68、CD163阳性 kupffer细胞、CD20阳性B淋巴细胞、CD8阳性T淋巴细胞、mum-1阳性浆细胞浸润有关；
　　4.DILI的及早发现、及时停用有关药物，必要时采用免疫调控可能为防治重症DILI、改善预后的重要措施。

目录

封面

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中文摘要

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前言

材料与方法

1 病历资料

2 肝脏生化学检测及临床分型

3 血清学检测

4 肝组织病理学检查

5 肝组织Kupffer细胞、淋巴细胞活化及浆细胞浸润检测

6 统计学处理

结果

1 人群分布及临床特征

2 诱发DILI的药物种类与临床分型的关系

3 肝组织病理学特征

4 肝组织枯否细胞、淋巴细胞及浆细胞活化情况

5 CD68、CD163阳性kupffer细胞与临床特征的关系

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述: Kupffer细胞在肝脏疾病中的作用

致谢

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