激素联合他克莫司治疗儿童重症紫癜性肾炎的疗效、安全性及血药浓度的观察

摘要

目的：过敏性紫癜（Henoch-Schonlein Purpura，以下简称为HSP）是以微小血管炎症为主要病理改变的可引发机体产生多个脏器损害的变态反应性疾病。临床上以皮肤紫癜、关节炎、胃肠道病变及肾脏损害等为主要表现。有文献报道，若以肾脏活检为准，HSP的患儿100％有不同程度的肾脏受累[1]。肾脏受累程度是影响HSP预后的重要因素。因此对于紫癜性肾炎（Henoch-Schonleinpurpura nephritis，HSPN）的患儿，应密切观察临床症状，临床表现重者应积极肾活检，结合临床结果与肾脏病理全面评估治疗。通过积极正确的治疗，大多数HSPN患儿预后良好，但仍有文献报道约1.0％～15.7％的患儿可能会发生进行性的肾损害，约3％的HSPN会进展至终末期肾脏，最终需要替代治疗。为阻止肾脏病变加重，临床医生在努力探索有效的治疗方案。迄今为止，HSPN目前尚无统一的治疗方案，2012年KDIGO临床实践指南肾小球肾炎中关于HSPN的治疗建议参考IgA肾病。近年来大量研究及临床资料表明，他克莫司（tacrolimus TAC）在治疗IgA肾病方面取得较大进展，其有效性及安全性较为确切。而HSPN与IgA肾病的肾脏病理改变近似相同，因此推测应用TAC治疗HSPN应该有较好效果。TAC是从土壤真菌的发酵液中提取的一种钙调磷酸酶抑制剂。属于大环内酯类抗生素，近年来较多应用于器官移植后的免疫排斥反应的一线用药。主要通过抑制淋巴细胞增生和活化细胞白介素2(IL-2)mRNA的表达以及诱导转化生长因子(TGF-β)等机制发挥免疫抑制作用。本课题将他克莫司用于治疗重症紫癜性肾炎，观察其疗效、安全性。他克莫司较大的药物代谢动力学和狭窄的药物浓度范围促使在应用 TAC的过程中需要监测其血药浓度。以期在副作用最小的情况下，达到最大的治疗效果，实现个体化给药方案。本课题在治疗HSPN的患儿过程中，通过监测TAC的血药浓度与尿蛋白定量变化，观察分析TAC血药浓度与治疗效果之间的关系。
　　方法：
　　收集2015年1月至2016年1月期间就诊于河北省儿童医院肾脏免疫科的紫癜性肾炎病例。经泼尼松（2mg/kg）治疗4周仍为大量蛋白尿（≥50mg/kg/24h）或尿蛋白持续8周≥0.5g/24h者。行肾脏穿刺活检术，对临床表现为大量蛋白尿，病理类型为 HSPN(Ⅲb型)及以上的患儿给予大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗（15-20mg/kg/次）3次，随后序贯泼尼松（2mg/kg/d）联合他克莫司（0.05-0.1mg/kg/d）口服。HSPN(Ⅲa型)及HSPN(Ⅱb型)的患儿直接给予激素联合 TAC治疗。泼尼松最大剂量≤50mg/d。疗效评价分为完全缓解：尿蛋白定量≤0.12g/24h；部分缓解：尿蛋白＞0.12g/24h且＜50mg/kg/24h；无效：尿蛋白定量≥50mg/kg/24h。达到完全缓解或部分缓解的视为有效。定期监测患儿的血常规、尿常规、尿蛋白定量、肝肾功能、空腹血糖、血脂、尿NAG酶、他克莫司血药浓度。
　　结果：共收集28例HSPN的患儿纳入本研究，平均年龄（8.28±1.78）岁，平均随访时间为（16±4.24）月，应用他克莫司前的平均尿蛋白（2.54±1.84）g/24h。在联合应用他克莫司2周后部分缓解率71.43%，完全缓解率7.14%。4周后，部分缓解率71.43%，完全缓解率21.42%。3月后部分缓解率50%，完全缓解率42.86%。6个月后部分缓解率28.57%，完全缓解率71.43%。12月后部分缓解率3.57%，完全缓解率96.43%，其中停药18例，3例复发。紫癜性肾炎患儿在应用他克莫司前与用药2周、4周、3月尿蛋白均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。患儿应用他克莫司药前与治疗3月、6月及12月后血肌酐、肝功能、空腹血糖、尿NAG酶无明显变化，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
　　复发情况：至2017年1月随访结束，其中18例患儿停药，3例患儿在停药后再次复发。用药相关不良事件包括双手颤抖1例(3.57%)。2例出现血肌酐增高，矫正肌酐清除率<90ml/min*1.73m2（7.14%）。
　　结论：
　　糖皮质激素联合他克莫司治疗难治性紫癜性肾炎有效，3月末有效率达92.56%，停药后复发率较低，无明显副作用，是一种有效的治疗难治性紫癜性肾炎的方法。

目录

声明

英文缩写

前言

材料与方法

1.对象

2方法

结果

2 疗效评价

3他克莫司的安全性

4他克莫司浓度与疗效的相关性

5不良反应

附表

讨论

结论

参考文献

综述:紫癜性肾炎的诊治进展

致谢

个人简历