非小细胞肺癌一线治疗进展后耐药原因分析

摘要

目的：目前肺癌已成为世界上最常见的恶性肿瘤之一，而非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型。由于肺癌早期无明显症状，很多患者发现时已丧失手术时机。针对肺癌靶向治疗的研究如火如荼，常见肺癌驱动基因包括：EGFR、ALK、C-MET、ROS-1等，这些位点均已研究出对应药物治疗，并且疗效显著，副反应小，使患者生活质量明显提高，表皮生长因子受体的络氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor receptor-Tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）应用最为广泛，其代表药物有厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼等，尤其对亚裔、女性、不吸烟、腺癌患者的疗效尤为显著，其中位无进展生存期多为11-14个月，但随者用药时间的延长，一般患者多在用药9-10个月后出现耐药现象，这使针对肺癌的治疗又进入了另一个瓶颈期。在目前研究结果中，EGFR-TKI最常见的耐药机制为EGFR T790M突变，其占靶向耐药机制的50％左右，其他耐药机制还包括：MET、HER2基因扩增、上皮-间质转化、小细胞癌转变等。而针对上述耐药的药物也应运而生。如目前应用较为广泛的奥希替尼（AZD9291），它针对T790M突变的是第三代EGFR-TKI，其有效率达90%，客观缓解率61%，中位PFS长达9.6个月，疗效显著。针对这些耐药的药物虽已应用，但对耐药的临床特点及耐药后的生存情况尚未完全明确，因此，本研究拟在真实世界中观察肺癌一线治疗耐药后，通过基因检测，发现其耐药原因及耐药分子机制，并进一步探讨耐药机制与临床病理特征的相关性，对其生存情况进行随访，为指导临床工作奠定基础。
　　方法：
　　收集河北医科大学第四医院呼吸科2014年10月至2017年1月期间住院患者，对其进行按入排标准进行筛选，即经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌、TNM分期为IIIB、IV期（包括术后复发）的患者。评价为一线治疗进展及EGFR继发耐药后，收集患者临床信息（性别、年龄、吸烟、一线基因特点及治疗情况、进展部位等），对其进行二次基因检测，根据其基因检测结果推荐合适的治疗，并对其疗效及生存进行随访。
　　结果:
　　自2014年10月至2017年2月，共53例纳入本研究，其中，男性占47.1%（25/53），年龄≥60岁占54.7%（29/53），平均年龄59.3±9.78岁；未吸烟者共37例，占69.8%。一线治疗前，66%的患者行基因检测，而77.4%的患者接受靶向治疗，一线PD后，受累器官大于2个的占20.8%（11/53）。
　　53例受试者中，二次基因检测结果显示，24例发生T790M突变， T790M突变率为45.3%（24/53）。入组患者中，共35例患者一线治疗前接受EGFR基因检测；在一线PD后上述患者再次行基因检测，结果显示共7（20%）例患者（19del3例，21L858R4例）原突变位点消失，且T790M突变阴性。
　　入组的53例患者，分别对其性别、年龄、吸烟、一线PD后受累器官数量、一线治疗前EGFR突变类型、一线应用靶向药物、一线PD后的检测方法与T790M突变关系进行分析。其中，转移器官数≥2个较<2个更易出现T790M突变（81.8%vs.35.7%，P=0.015）；经三种检测方法（PCR、ARMS、NGS），T790M突变率有统计学差异（P=0.012），两两分析后显示应用ARMS法对T790M检测，其突变率明显高于NGS法（81.8%vs.30%P=0.005）。而性别、年龄、吸烟情况、一线治疗前EGFR突变类型、一线应用靶向药物均与T790M无关（P>0.05）。
　　53例患者根据检测结果推荐二线治疗方案，随访患者疾病进展后生存时间，绘制生存曲线，截止至2017-2-22，患者中位疾病进展时间为15个月（95%CI：6.1月~23.9月），（成熟度为39.6%）。根据T790M突变与否对53例患者进行分组分析，截止至2017-2-22，T790M阳性及阴性组中位疾病进展时间分别为14.1个月（95%CI：9.5月-18.8月）及7.9个月（95%CI：6.4月~9.4月），突变阳性患者较突变阴性患者生存明显延长，但两者之间无统计学意义（P=0.437）（成熟度为39.6%），而对本研究中的21例死亡患者进行相同分析，其中位疾病进展时间分别为6.0个月（95%CI：1.7-10.3月）及1.0个月（95%CI：0-3.72月），突变阳性患者较突变阴性患者生存有延长趋势，但两者之间无统计学意义（P=0.33）。
　　对53例患者的T790M突变、初次检测EGFR的突变情况（EXON19、EXON21）、一线治疗（靶向、化疗）、血液标本的检测方法（PCR、NGS、ARMS）、脑膜转移进行了相关因素分析，结果显示：脑膜转移与患者的进展后生存时间相关，而其他因素均与生存时间无关。
　　本研究中，T790M阳性患者均应用“AZD9291”治疗，截止到2017-2-22其疗效评价为CR、PR、SD、PD分别为：0/24（0%），12/24（50.0%），10/24（41.7%），2/24（8.3%），其ORR、DCR分别为：50.0%，91.7%，，仅12例患者达到PFS，11例达到OS。
　　本研究除T790M突变外，还存在小细胞转化1例及TP53突变患者11例，我们对TP53突变阳性患者进行了生存分析，结果显示其与疾病进展后生存时间无关（P>0.05）。而其他耐药机制如MET、HER2基因扩增、上皮-间质转化等，本研究中尚未发现。
　　结论：
　　1.一线EGFR-TKI耐药约有45%-50%是由于T790M突变所引起的。
　　2.转移器官数≥2个的患者较<2个的患者更易出现T790M突变。
　　3.PCR、ARMS、NGS三种方法对T790M进行检测，其突变检出率不同，应用ARMS法T790M突变率明显高于NGS法。
　　4.T790M突变阳性的患者对相对于突变阴性的患者，疾病进展后生存时间有延长趋势。
　　5.TP53突变与否对患者生存无影响。

目录

声明

英文缩写

前言

材料与方法

1 研究对象

2 试验流程

3 评价指标

4 统计学方法：

结果

1 研究对象的一般特征

2 一线耐药后基因检测结果及不同临床特征与T790M突变关系

3 一线耐药后不同突变状态与生存的关系

4 其他耐药机制

附图

附表

讨论

1 一线耐药后基因检测结果及不同临床特征与T790M突变关系

2 一线PD后不同突变状态与生存关系

3 其他耐药机制

结论

参考文献

综述:非小细胞肺癌靶向耐药机制及治疗进展

致谢

个人简历