7-AVCA与7-ACCA的合成工艺研究

摘要

头孢菌素类抗生素是临床上用于治疗细菌感染所引起疾病的常用药物,目前已发展到第四代。头孢地尼和头孢克肟是第三代头孢菌素抗生素,具有抗菌谱广,对β-内酰胺酶稳定等特点。头孢克洛是第二代头孢菌素抗生素,抗菌活性强,是广谱抗生素,市场销量很大的头孢类药物。本课题是关于头孢地尼和头孢克肟关键中间体7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸(7-AVCA)以及头孢克洛中间体7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(7-ACCA)的合成工艺研究。
　　 以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,经Wittig反应制备中间体7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)；GVNE在苯酚溶液中磷酸催化下进行水解反应,脱除其羧基保护基,合成7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸；不经分离,7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸经酶解脱除氨基保护基,制得7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸。总收率75％,高效液相色谱测得纯度大于99.1％(HPLC)。
　　 ENM经溴代、水解、闭环反应制得3-OH头孢,利用甲苯进行重结晶,得到3-OH头孢甲苯复合物。3-OH头孢甲苯复合物经氯代,得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢烯酸二苯甲酯,7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢烯酸二苯甲酯经水解、酶解脱除羧基和氨基保护基,制得7-ACCA。总收率63％,高效液相色谱测得纯度大于98.6％。
　　 7-AVCA和7-ACCA的化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱确证。