PSEN1基因新突变位点的阿尔茨海默病家系相关临床特征分析

摘要

背景： 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是多因素共同作用、具有较高遗传性、异质性的神经科常见退行性疾病。临床表现为多领域认知功能水平降低、缺失及精神行为异常。阿尔茨海默病有明显的遗传倾向，特别是家族性AD（FAD)表现为常染色体显性遗传。PSEN1、PSEN2、APP、ApoE基因为已明确的AD四大致病基因，前三者公认与FAD密切相关，其中PSEN1基因突变率为15.2%，最为常见。目前AD基因数据分析以国外为主，国内研究较少，且存在明显种族差异。本研究收集一EOFAD家系临床资料及血样标本，对家系成员进行基因检测，探讨该家系可能出现的与AD相关突变基因及临床特征。 目的： 探讨一阿尔茨海默病家系PSEN1基因突变特点及临床表型特征 方法： 1.收集该FAD家系四代32名家庭成员的临床相关资料，并取30名成员的外周血样（其中两名家系成员已故）。先证者及其他患者经河南省人民医院一名主任医师及两名副主任医师确诊为阿尔茨海默病。先使用高通量二代测序法对先证者AD相关基因早老素1基因（PSEN1）、早老素2基因（PSEN2）、淀粉样前体蛋白基因（APP）、微管相关蛋白tau基因、、葡萄糖脑苷脂酶基因、缬酪肽蛋白基因(valosin-containing protein,VCP）及聚合素基因（Clusterin，Clu)进行检测，然后使用聚合酶链反应(polymerasechain reaction,PCR)结合DNA直接测序(Sanger sequencing)的一代测序技术对家系其他成员进行基因验证。 2.100例正常人作为对照组。应用Sanger测序比对分析并查阅AD&FTD mutation database（痴呆数据库）、PUBMED、中国知网、万方数据库等数据库，对相关基因系统分析，探讨该家系的突变情况及临床特点，排除单核苷酸多态性，确定是否为新的基因突变位点。 3.比对NCBI基因库相关位点分析突变位点所在位置的保守性。 4.应用Jpred4软件及Swiss比较建模法进行蛋白质的二、三级结构功能在线预测，了解新发突变位点氨基酸结构有无改变及相关致病性。 5.对先证者进行临床和神经影像学、精神心理评估：包括3.0T头颅核磁共振多序列分析、MRA及18氟脱氧葡萄糖PET成像检查。整理分析该FAD家系各成员现病史、既往史、手术外伤史、过敏史，服药史，并详细进行全身体格检查和神经系统专科检查、痴呆量表筛查，精神神经量表筛查。 结果： 1.先证者及其他2名家系成员均存在早老素1基因4号外显子的第313位密码子（c.313T＞C杂合错义）突变，致编码的苯丙氨酸变异为亮氨酸，即p.F105L突变。 2.氨基酸软件预测该突变位点极可能是致病突变：多个物种保守性序列分析该突变氨基酸位点处于高度保守区域。Jpred4和Swiss比较建模法软件提示蛋白质氨基酸的二、三级结构功能预测软件提示早老素1基因编码的313位氨基酸的侧链结构发生了改变。 3.先证者主要表现为除记忆力下降外,伴有蝉鸣样耳鸣，发病前有明确头痛史。头部MRI提示：左侧颞叶萎缩，海马轻度萎缩。PET-CT提示：双颞、顶叶代谢减低，脑萎缩表现。 结论： 1.发现PSEN1基因新突变位点p.F105L，可能与FAD的发病有关。 2.PSEN1基因p.F105L位点突变国内首次报道。 3.伴有蝉鸣样耳鸣可能是我国PSEN1基因p.F105L突变位点AD患者的的临床表型。

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