细胞周期调控中cyclinE/Cdk2动力学模型的研究

摘要

全球每年都有几千万人死于癌症，癌症发病原因很多都是由于细胞周期紊乱所致。近年来，已在多种肿瘤中都发现了细胞周期蛋白cyclinE的突变现象，并且它的复合体cyclinE/Cdk2的异常表达可能引起细胞增殖的失控，该复合体是细胞中在G1期进入S期时关键的激酶复合物[1-3]。在分子水平上，对cyclinE/Cdk2的研究将为癌症的治疗提供新的依据。因此，在医学和学术界，对cyclinE/Cdk2调控机制的研究课题受到广泛关注和重视。
　　本文从cyclinE/Cdk2的活性调控网络入手，着重研究cyclinE/Cdk2磷酸化和非磷酸化之间的转化关系。依据实验事实，cyclinE/Cdk2的活性调节主要受到激酶Wee1和蛋白Cdc25A的共同调控，Wee1使cyclinE/Cdk2磷酸化失活，而Cdc25A使其去磷酸化激活。主要从两大方面对cyclinE/Cdk2的活性调节进行研究和分析：一，Wee1对cyclinE/Cdk2活性调节；二，Cdc25A和Wee1对cyclinE/Cdk2活性调节。首先，在只考虑Wee1对cyclinE/Cdk2的活性调节中，假设Cdc25A为一直处于激活态，基于Wee1对cyclinE/Cdk2的负反馈调节作用建立数学模型，运用计算机进行计算和模拟，发现cyclinE/Cdk2降解量随参数koff的变化出现了三重态现象。然后，同时考虑Cdc25A和Wee1对cyclinE/Cdk2的调控时，发现cyclinE/Cdk2复合体在震荡过程中发挥它的作用，阻尼振荡是cyclinE/Cdk2在正常细胞中作用时段所必需的，经过短时间的阻尼振荡细胞是顺利进入S期。如果细胞在G1期的DNA复制过程出现异常，振荡的时间就会延长或连续振荡不衰减，长时间的振荡说明细胞的自我修复机制不能使受损的DNA得以完全修复，cyclinE/Cdk2就要一直发挥检验作用，这将阻滞细胞周期的进行，这些研究均与实验结果相符合。
　　cyclinE/Cdk2分子活性受到细胞内各种因子的调控作用，涉及到它的磷酸化的去磷酸化的修饰、SCF泛素化的降解途径及细胞周期依赖蛋白激酶抑制物（CKI）等网络调控环节。cyclinE/Cdk2的失活和过表达都将导致细胞周期中增殖现象的紊乱甚至导致肿瘤的发生。

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第一章 绪论

第二章 cyclinE/Cdk2与skp2、Wee1之间的相互作用

§2.1 癌症的产生

§2.2 cyclinE/Cdk2及其调控作用

§2.3 细胞周期与skp2的关系

§2.4 cyclinE/Cdk2的网络调控关系

第三章cyclinE/Cdk2与Wee1之间的动力学研究

§3.1 Wee1对cyclinE/Cdk2的负反馈模型

§3.2 cyclinE/Cdk2降解的三重态现象

§3.3 cyclinE/Cdk2与Wee1的周期性变化模型

第四章 cyclinE/Cdk2调节系统改进模型的动力学研究

§4.1 Cdc25A和Wee1对cyclinE/Cdk2的数学模型

§4.2 cyclinE/Cdk2的振荡现象

§4.3 cyclinE/Cdk2系统中分叉的研究

第五章 结论与展望

参考文献

致谢