克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的安全性研究及相关药事管理探讨

摘要

目的：对克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液进行安全性实验研究；结合“欣弗”事件发生的原因，探讨国内目前存在的“药品自身质量安全性问题”和“药品销售使用安全性问题”，提出改进建议。 方法： 1.采用不同灭菌工艺制备实验样品，结合质量分析检测结果，综合判断不同灭菌生产工艺条件下，样品内在的物理化学变化情况，重点分析研究样品中的“有关物质”成份及其变化情况；通过毒理实验，验证不同灭菌工艺条件下的样品，其内在成份发生变化后，药品的毒性是否增加。 2.对克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的注册生产、销售使用等环节的实际情况进行调查研究，结合实践，提出解决国内目前存在的“药品自身质量安全性问题”和“药品销售使用安全性问题”的建议。 结果： 1.克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的安全性研究结果 ①生产工艺：在常规大输液115℃、30min灭菌条件下，样品中有关物质的总量，远高于现行质量标准中8％的规定。产品要符合现行质量标准，灭菌条件应控制在：100℃、11min以下。 ②质检分析：随着灭菌温度、灭菌时间的逐渐增加，样品中主药克林霉素磷酸酯不断降解减少，导致药液pH值降低，有关物质增多；同时，样品中葡萄糖也会降解，导致5-羟甲基糠醛增多。按现行注射液GMP要求生产，能确保样品内毒素、热原检测合格。经HPLC、LIPLC-MS检测分析，样品中有关物质的主要成份是与主药同属林可酰胺类抗生素的“克林霉素”和“林可霉素”，它们均由克林霉素磷酸酯降解产生。 ③毒理实验：小鼠急性毒性实验表明：不同灭菌条件下的样品(包括125℃、30min过度灭菌，主药降解84.5％的样品)均未见有明显毒性作用，但实验动物出现了一过性的轻度不良反应，这与药品本身具有的不良反应有关，此反应可自行恢复。 2.克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液注册生产、销售使用环节的调查结果1)注册生产环节： ①同一品种，不同企业生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，其生产处方、生产工艺有很大差别。②以剂型为单元的GMP粗放认证模式，很容易让药企蒙混过关，GMP认证的宽泛实施与具体品种的脱节，已经成为药品自身质量安全的重大隐患。③药品说明书、包装标签没有对药品自身安全使用的特殊要求做明显标注。克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的安全使用有其特殊要求：静脉滴注速度不得大于20mg/min。查看部分生产企业的产品说明书，其中未提及此项特殊要求，包装标签上也没有相关警示语。 2)销售使用环节： ①药店存在药品购销渠道杂乱、患者盲目购药的安全隐患。“欣弗”案例中，许多病人是在药店自行购药，回家后滴注，或在乡镇小诊所中接受滴注。②卫生医疗机构存在不合理、不正确用药现象。8人死亡案例中，女奄1例，老人6例，且多因感冒用药，而此药己注明儿童及肝肾功能损害者慎用，一般不作为临床首选用药。③现行执业药师制度不符合实际需要，执业药师执业难。驻店执业药师工资由药店发放，职责让位于企业经济效益；医院内执业药师很难参与医生合理用药。 结论：现行克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的质量标准与安全系数较高的灭菌生产工艺相冲突，此药品先天设计不足。生产厂家为了使产品符合现行标准中[有关物质]的限度要求，所以降低灭菌温度、缩短灭菌时间，不按照GMP要求生产，从而导致生产混乱，埋下药品质量安全隐患。 建议：国家不断强化“药品质量源于设计(QbD)、GMP生产确保质量”的药事理念，对同一品种制剂，组织所有生产企业，协调统一最佳生产处方、工艺，修订入质量标准，严把药品注册管理审批关，全面实施以品种为单元的药品GMP管理工作，确保药品自身质量安全有效。 药品销售使用过程中确实存在安全性问题。建议相关部门加强对卫生医疗机构不合理、不正确的用药行为进行监管；规范药店的经营销售行为：杜绝连锁药店连而不锁现象，强化驻店药师药学服务，规范处方药销售：改革现行不符合实际需要的执业药师管理制度，实行制药、临床执业药师分类模式，以充分发挥执业药师职能，积极主动预防抗生素等处方类药品的滥用。 借助电子信息化、3G通信、远程网络监控等科学技术工具，改革目前与社会实际发展状况不相适应的药事监管模式，通过网络实施近红外监控药品生产质量、建立全国药品综合监管信息数据库，实行执业药师在岗指纹远程登记等动态、实时的电子监管模式，推动所有涉及药事内容的社会生产关系向前发展。 建议：国家在制定相关药事管理法律法规时，应先做可执行性效果评估，颁布实施时要连同相关配套措施一并出台，确保各项法律法规条款都能切实落到实处，建立起长效监管机制。

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摘要

前言

第一章 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的安全性研究

第一节制备实验样品

1材料与方法

2处方

3样品制备

4小结与讨论

第二节灭菌工艺

1材料与方法

2实验结果

3小结与讨论

第三节质检分析

1HPLC检测

2 UPLC-MS检测

3 pH值检测

4 5-羟甲基糠醛检测

5热原检查

6内毒素检测

第四节毒理实验

1实验目的

2实验材料

3实验方法

4实验结果

5实验结论

第五节 实验研究总结与讨论

1实验总结

2实验讨论

第二章相关药事管理探讨

第一节药品自身质量安全问题

1药品注册坏节

2药品生产环节

3小结与讨论

第二节 药品销售使用安全问题

1“欣弗”销售使用调查

2卫生医疗机构用药调查

3药店售药情况调查

4国内执业药师状况调查

5小结与讨论

第三节 相关药事管理探讨总结

讨论

致谢

参考文献

附录1文献综述 克林霉素磷酸酯研究进展