4（3H）-喹唑啉酮类Schiff碱合成与生物活性研究

摘要

本论文完成工作归纳为以下几点结论： 1.目标化合物3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物的合成(化合物编号：A-E) 以邻氨基苯甲酸为原料，通过酰化、环化(或溴化、或硝化)、水合肼取代和缩合等反应分别合成了(a)30个2-甲基-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮的化合物(化合物编号：A，19个为新的化合物)；(b)23个2-甲基-3-芳亚甲氨基-6-溴代-4(3H)-喹唑啉酮的化合物(化合物编号：B，21个为新的化合物)；(c)12个2-甲基-3-芳亚甲氨基-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮的化合物(化合物编号：C，9个为新的化合物)；(d)17个2-苯基-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮的化合物(化合物编号：D，9个为新的化合物)；(e)5个2-(4-吡啶基)-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮化合物(化合物编号：E，4个为新的化合物)；共计87 个化合物，其中有62个为新的化合物。对所合成的84个化合物分别进行了物理常数的测定，其结构经过了IR、1H NMR、13C NMR及元素分析确证。 2.目标化合物2-芳乙烯基-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物的合成(化合物编号：F) 分别以2-甲基-3-氨基-(或6-取代)-4(3H)-喹唑啉酮和2-甲基-3-芳亚甲氨基-(或6-取代)-4(3H)-喹唑啉酮为原料，通过与取代芳醛缩合反应，合成了51个2-芳1乙烯基-3-芳2亚甲氨基-(或6-取代)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(芳1和芳2相同或不同，化合物编号：F)，其中有40个为新的化合物(对其中43个化合物进行检索)。对所合成的化合物分别进行了物理常数的测定，其结构经过了IR、2H NMR、13C NMR及元素分析确证。 3. 2-甲基-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮及其中间体合成方法和反应条件优化研究 3.1对目标化合物2-甲基-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮及其中间体2-甲基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮进行了合成工艺改进和优化。 3.2 采用一步法合成相同芳基取代的2-芳1乙烯基-3-芳2亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮类化合物(芳1和芳2相同)，两步法合成了不同芳基取代的2-芳1乙烯基-3-芳2亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮类化台物(芳1和芳2不同)。其中，两步法合成未见文献报道。 4.化合物(A-F)的抑菌生物活性研究采用生长速率法，以小麦赤霉病菌(G.zeae)、辣椒枯萎病菌(F.oxysporum)、苹果腐烂病菌(C.mandshurica)为测试对象，对合成目标化合物进行了抑菌活性研究。结果表明，在药剂浓度为50μg／mL下，对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的抑制率均在30％以下，明显低于相同药剂浓度下的对照药剂恶霉灵，表现为无抑菌活性。 5.部分目标化合物的抗癌活性研究采用MTT法，对目标化合物还进行了离体抗癌活性研究，结果表明部分化合物对人前列腺癌细胞(PC3)和乳腺癌细胞(Bcap37)具有较低的抑制活性。在10 μmol／L浓度下，化合物对PC3细胞的抑制率-4.7-11.0％，对Bcap37细胞抑制率-20.7-15.2％，当药剂浓度降至1 μmol／L时，化合物对PC3细胞的抑制率-7.1-35.4％，对Bcap37细胞抑制率-9.7-23.9％。 6.部分目标化合物的抗TMV活性研究采用半叶法，在药剂的质量浓度均为500 mg／L时，对100个化合物进行了活体治疗抗烟草花叶病毒活性测定，测定结果表明：化合物A1、A2、A10、A7、A26、B5、F12、F15、C1、B7、B12、C9表现出较高的抗烟草花叶病毒活性，抑制率分别为48-52％，与商品抗病毒剂宁南霉素活性相当(53％)。选择高效化合物A1、A10、B5、A26、B5、F12、F15、C1、C9、D1、D7、D17、E3、E4、B18、B19、C5进行了TMV的活体保护、钝化作用方式的测定，测定结果表明：化合物F12、B5、D1、D7、D17、E3、E4表现出较高的抗烟草花叶病毒钝化活性，其中E4活性较高，比商品抗病毒剂宁南霉素略低，F12、B5、D1、D7、D17、E3低于E4活性(抑制率为84.6％)，抑制率分别为71.5、73.8、70.8、70.5、78.4、75.1％，其它化合物抗烟草花叶病毒钝化活性均低于70％；化合物F15、A30、D7、E4、B19、E3表现出较高的抗烟草花叶病毒保护活性，其中A5活性较高，比商品抗病毒剂宁南霉素略低，E4、A30、D7、B19、E3低于F15活性(抑制率为51.6％)，抑制率分别为45.7、48.3、42.4、43.1、40.6％。进行了三种化合物处理接种TMV后的烟草植株中，抗TMV的生化研究，结果表明其PAL酶、POD酶、SOD酶等相关酶和调控物质在一定的时间内都具有相关性；对普通烟PR-1a和PR-5基因的研究：A10处理已感染TMV天的普通烟后，普通烟叶片PR-1a和PR-5基因表达增加，说明A10具有诱导PR-1a和PR-5基因表达上调的作用；结果表明A6、B5、A10可诱导pathogenesis related proteins-1基因表达上调，以增加烟草抗病毒的能力，从而阻止TMV病毒的系统感染和远距离侵袭；这些结果为创制具有高效具有农用抗病毒活性的新化合物提供了先导化合物；由此，该类化合物具有较好的抗TMV活性，对该类化合物进行结构优化，筛选出抗烟草花叶病毒的药剂是很有希望的。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：图表目录、缩略语

声明

第一章引言

第二章4(3H)-喹唑啉酮Schiff碱类化合物合成与生物活性研究进展

2.1含亚胺结构的4(3H)-喹唑啉酮类化合物

2.1.1 3-非芳基亚胺取代4(3H)-喹唑啉酮类化合物

2.1.2 3-芳基亚胺取代4(3H)-喹唑啉酮类化合物

2.1.3 3-芳杂环亚胺取代4(3H)-喹唑啉酮类化合物

2.1.4其它位置取代的亚胺4(3H)-喹唑啉酮类化合物

2.2 3-位含亚胺结构的4(3H)-喹唑啉酮稠环类化合物

2.3 2-芳乙烯-3-亚胺-4(3H)-喹唑啉酮类化合物

2.4结语

第三章4(3H)-喹唑啉亚胺类化合物设计思想

3.1目的和意义

3.2总体研究思路

3.3研究目标

3.3.1目标化合物合成与结构表征

3.3.2目标化合物合成方法

3.3.3目标化合物生物活性

3.4 研究内容

3.4.1目标化合物合成路线设计

3.4.2目标化合物合成方法研究和谱图解析

3.4.3生物活性测定

3.4.4化合物A10的生物生化机理研究和对烟草基因表达

3.4.5目标化合物结构与活性关系初步研究

第四章实验部分

4.1仪器与试剂

4.2 2-甲基-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮的合成

4.2.1 中间体3-氨基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮的制备

4.2.2第一类目标化合物的合成(化合物编号：A)

4.3 6-溴-2-甲基-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮的合成

4.3.1 中间体6-溴-2-甲基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮的制备

4.3.2第二类目标化合物的合成(化合物编号：B)

4.4 6-硝-2-甲基-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮的合成

4.4.1中间体6-硝基-2-甲基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮的制备

4.4.2第三类目标化合物的合成(化合物编号：C)

4.5 2-苯基-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮的合成

4.5.1 中间体2-苯基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮的制备

4.5.2第四类目标化合物的合成(化合物编号：D)

4.6 2-(4-吡啶基)-3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮的合成

4.6.1 中间体2-(4-毗啶基)-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮的制备

4.6.2第五类目标化合物的合成(化合物编号：E)

4.7 2-芳1乙烯基-3-芳2亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮的合成

4.7.1 由二分子醛反应合成目标化合物(第六类：F1系列目标化合物)

4.7.2由一分子醛反应合成目标化合物(第六类：F2系列目标化合物)

4.8 目标化合物的生物活性测试

4.8.1抑菌活性初步筛选

4.8.2体外抗癌活性的测定

4.8.3抗病毒活性测定

第五章 结果与讨论

5.1 中间体3-氨基-2-取代基-4(3H)-喹唑啉酮的制备

5.1.1 中间体3-氨基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法研究

5.1.2中间体3-氨基-2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法研究

5.1.3 中间体3-氨基-2-(4-吡啶基)-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法研究

5.1.4中间体3-氨基-2-甲基-6-取代基-4(3H)-喹唑啉酮的制备方法研究

5.2 目标化合物的合成方法研究

5.2.1 2-甲基-3-芳亚甲氨基4(3H)-喹唑啉酮(A)的合成方法研究

5.2.2其它部分目标化合物的实验条件考察

5.3 目标化合物表征、谱图数据及解析

5.3.1红外光谱(IR)

5.3.2 核磁共振氢谱(1H NMR)

5.3.3 核磁共振碳谱(13C NMR)

5.4生物活性测定结果

5.4.1 抑菌活性初步筛选

5.4.2体外抗癌活性的测定

5.4.3目标化合物的抗烟草花叶病毒活性初步筛选

5.4.4目标化合物A10对烟草防御酶系的影响

5.4.5烟草PR-1a基因和PR-5基因的表达

5.5结构与活性关系讨论

5.5.1 A系列化合物结构对生物活性的影响

5.5.2 D系列化合物结构对生物活性的影响

5.5.3 E系列化合物结构对生物活性的影响

5.5.4 B系列化合物结构对生物活性的影响

5.5.5 C系列化合物结构对生物活性的影响

5.5.6 F系列化合物结构对生物活性的影响

第六章结论

6.1主要后果

6.2创新点

6.3存在问题

致谢

参考文献

附录