循证医学视野下重症肌无力自身免疫性学说的再阐释

摘要

目的：
　　 利用循证医学定性定量的系统评价方法重新阐释并论证重症肌无力(myasthenia gravis，MG)自身免疫性学说，着重探讨MG自身免疫性学说的各个论点的证据水平，并分析相关影响因素。在此基础上，从临床研究设计水平对各个论点研究拟定建议。
　　 方法及结果：
　　 从临床流行病学角度对MG自身免疫性学说主要论点进行重新整合，并提出基于本研究的系列假说：MG合并自身免疫性疾病的发生率高于普通疾病人群(假说一)；MG合并胸腺瘤的发生率高于普通疾病人群(假说二)；AChR抗体(AChR-Ab)在MG中具有高敏感度和特异度(假说三)；免疫抑制剂、血浆置换及胸腺切除术治疗MG有效(假说四)；MG女性多发，呈典型的慢性复发缓解病程(假说五)。随后，运用循证医学方法分以下五部分对上述假说为研究主线进行阐述：
　　 第一部分重症肌无力合并其他自身免疫性疾病的发生率的系统评价
　　 为验证假说一，我们通过检索文献，纳入评价MG合并自身免疫性疾病发生率的人口学、连续病例系列及住院记录研究，使用Meta-disc1.4进行发生率合成，同时探讨合并自身免疫性疾病的风险因素。共纳入文献28篇。结果显示，纳入研究存在较大异质性。通过分析，合并的其他自身免疫性疾病发生率是13％(95％CI12％-14％)，其中以自身免疫性甲状腺病较常见。纳入研究的异质性与自身免疫性疾病的筛选方法及MG人群的人口学差异有关，女性(OR2.53；P=0.0003)和血清AChR-Ab(OR3.68；P=0.004)MG患者更易合并自身免疫性疾病。引用普通人群自身免疫性疾病发生率数据比较，提示MG合并其他自身免疫性疾病的发生率似乎高于普通人群。
　　 第二部分重症肌无力合并胸腺瘤的发生率的系统评价
　　 为验证假说二，我们通过检索文献，纳入并评价MG合并胸腺瘤发生率的人口学研究、连续住院记录研究及手术记录研究，使用Meta-disc1.4进行数据合成，并探讨合并胸腺瘤的风险因素。结果显示，纳入研究之间存在较大异质性。共纳入文献49篇。结果显示，MG合并胸腺瘤的发生率是21％(95％CI20％-22％)，手术病例研究组的胸腺瘤发生率显著高于其他组，且胸腺瘤中以非侵袭性多见(P＜0.001)。MG合并胸腺瘤更多见于男性(OR1.78；P＜0.0001)及迟发型患者(OR5.74；P＜0.00001)。使用普通人群胸腺瘤发生率数据与结果比较，提示MG合并胸腺瘤的发生率远高于普通人群。
　　 第三部分乙酰胆碱受体抗体诊断重症肌无力准确度的系统评价
　　 为验证假说三，以此提示AChR-Ab在MG发病中可能存在重要作用，我们通过检索文献，纳入评价了AChR抗体诊断成人MG准确度的队列研究或病例对照研究。使用QUADAS标准进行文献质量评价。提取并评价各纳入研究的特征性信息及检测敏感度、特异度等指标。采用bivariate模型进行数据合成。共纳入27项研究。结果显示纳入研究在样本量、研究设计、抗原来源及检测方法上存在异质性。多数文献为病例对照研究及缺乏前瞻性纳入病例使得研究质量普遍不够理想。AChR-Ab诊断眼肌型和全身型MG的敏感度分别为56％(95％CI47％-64％)和85％(95％CI81％-89％)，诊断特异度在眼肌型和全身型MG报告结果显示较一致，均为99％。亚组分析显示，采用队列研究设计及使用放射免疫法检测抗体的研究诊断敏感度较高(P＜0.05)。
　　 第四部分重症肌无力治疗的系统评价
　　 为验证假说四，同时探讨MG各种其他常见治疗的疗效，我们通过检索文献，纳入有关MG治疗的系统评价或meta分析，及未被评价过的随机对照试验。使用牛津循证医学中心证据水平标准及GRADE证据等级标准进行证据评价。共纳入文献9篇。有限的证据显示，强的松、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、血浆置换、丙种球蛋白治疗MG有效。硫唑嘌呤、霉酚酸酯未显示出比单用强的松更好的疗效。胸腺切除术、胆碱酯酶抑制剂治疗MG有效的证据级别较低。
　　 第五部分重症肌无力病程和预后的系统评价
　　 为验证假说五，以及筛选与缓解有关的预后因素，我们通过检索文献，纳入评价了成人MG病程特点、预后因素与缓解状况关系的队列研究。进行文献质量评价，通过最佳证据合成法合成预后因素证据及定性方式描述病程特点。共纳入文献17篇。结果显示，纳入文献在样本量、病程、随访时间、缓解定义及统计分析上存在较大异质性。多数文献受回顾性研究设计及未使用多元回归分析的限制，质量不够理想。绝大多数研究均一致显示MG为女性多发的疾病(约60％)。约有22％MG患者在第一年达到自发缓解，但其中约有半数在次年复发。较典型的缓解-复发病程只见于约半数MG患者，其余大部分患者未显示明显的波动病程，而少部分患者呈进展加重病程。只有短病程(起始发病至确诊时间＜1年)显示为预测缓解的高强度证据。在使用完全缓解作为终点指标的研究中，早发型(＜40岁)因素亦为提示预后较好的高强度证据。此外，高强度证据显示性别因素与预后无关。
　　 结论：
　　 综上所述，我们借用循证医学的视角阐释出与传统MG自身免疫性学说有些不太一致的结果：
　　 (1)MG患者合并其他自身免疫性疾病发生率似乎较普通疾病人群更高，其中以自身免疫甲状腺疾病最常见；
　　 (2)MG合并胸腺瘤发生率较高，尤其以非侵袭性多见。男性及迟发型患者更易合并胸腺瘤；胸腺瘤在MG的发生率远高于普通人群。
　　 (3)AChR-Ab在全身型MG的准确度较高，而在眼肌型MG不够理想。
　　 (4)仅少量证据提示激素及免疫抑制剂、胸腺切除术及血浆置换治疗MG有效；
　　 (5)MG以女性为主，但进一步分析显示性别与预后无关。仅有部分患者呈现典型的复发缓解病程。是否MG存在复发缓解病程为主，同时兼有多种其他病程的特点目前尚无定论，有待将来研究进一步阐明。
　　 本课题的完成为MG领域提交了3项首次评价的循证医学证据。利用循证医学方法，重构了MG自身免疫性学说的证据轨迹，为国际上以多步骤系列系统评价阐释医学学说体系的首次尝试，并为探讨医学学说提供了一个可能的新视角。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略词

声明

前言

第一部分重症肌无力合并自身免疫性疾病发生率的系统评价

第二部分重症肌无力合并胸腺瘤发生率的系统评价

第三部分乙酰胆碱受体抗体诊断重症肌无力准确度的系统评价

第四部分重症肌无力治疗的系统评价

第五部分重症肌无力病程和预后的系统评价

小结

参考文献

综述 重症肌无力自身免疫性学说的发展历程

附录

致谢