125I放射性粒子联合综合疗法治疗复发性乳腺癌的临床应用研究及剂量学验证

摘要

乳腺癌是威胁女性健康最主要的恶性肿瘤，根据最新的中国肿瘤登记年报显示，乳腺癌已成为我国女性位居发病第一位的恶性肿瘤。以手术、化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗的综合治疗方案显著提高了乳腺癌患者的治愈率及生存率，尤其是早期乳腺癌的治疗效果更佳。然而，对于复发转移到的乳腺癌患者，现有的治疗手段效果仍不能令人满意，患者总体的预后较差。不能进行手术治疗的复发性乳腺癌患者通常选择局部放疗、全身化疗或内分泌治疗，但若复发性乳腺癌患者出现了多器官转移后，其身体情况对放射耐受量低，若通过外放疗给予根治量的照射，常导致器官放射性损伤，可能使患者出现器官功能衰竭。而化疗或内分泌治疗等全身治疗在复发性乳腺癌中的治疗效果亦不尽人意。有数据显示，复发或转移性乳腺癌对放化疗、内分泌治疗等治疗敏感性显著下降，极容易出现多药耐药现象，一线药物治疗有效率只有20-40％，二线药物治疗有效率仅为10-20％。此外，复发转移的乳腺癌往往无法再次进行手术切除，因而复发性乳腺癌的治疗成为乳腺癌临床治疗的一大瓶颈，亦是目前乳腺癌诊疗研究的难点及热点领域，寻找切实有效的治疗方法，进一步提高复发难治性乳腺癌的治疗效果势在必行。125I放射性粒子植入术在多种实体恶性肿瘤的治疗中已开展应用，并取得了良好疗效。本研究拟探索125I放射性粒子植入治疗复发性乳腺癌的可行性、安全性和有效性，并进行剂量学验证，为复发难治性乳腺癌的治疗探索新方法。
　　第一部分:125I放射性粒子植入治疗复发性乳腺癌的安全性和有效性研究
　　目的:探讨应用125I放射性粒子组织间植入治疗复发性乳腺癌技术的可行性，评估其安全性和有效性，为临床应用125I放射性粒子植入治疗复发性乳腺癌提供依据。
　　方法:回顾性分析2009年1月至2016年12月收治的38例复发性乳腺癌患者（均为女性;年龄41-92岁，平均年龄49岁;平均病灶2.8个，范围1-7个），病灶均无法手术切除，经过化疗和/或内分泌治疗后无法有效控制，评估无法耐受或不接受常规外放疗，经治疗计划系统(TPS)制定计划后在B超或CT引导下行125I放射性粒子植入术。采用125I粒子活度为0.58mCi/颗，设定处方剂量为90-110Gy，计划靶区匹配周边剂量(MPD)为85-120Gy。术后随访评估治疗后疼痛缓解情况、肿瘤治疗疗效、局部控制率、患者生存情况和生活质量评分、以及术后不良反应等。
　　结果:所有患者均成功按计划植入125I放射性粒子，无操作相关死亡发生，植入125I粒子数目10-52粒，平均23粒。38例患者中，18例有局部疼痛的患者疼痛均缓解，疼痛缓解率为100％。术后患者的Karnofsky评分显著提高(P＜0.05)。术后6个月CT检查疗效评估结果显示，完全缓解(CR)10例，部分缓解(PR)24例，稳定(SD)2例，肿瘤进展(PD)2例。总有效率(CR+PR)为89.4％，局部控制率(CR+PR+SD)为94.7％。1，3，6个月的总有效率分别为47.4％，86.8％，89.4％;肿瘤控制率分别为100％，94.7％，94.7％。术后随访12-60个月，中位时间36个月，全组1，3，5年局部控制率(CR+PR+SD)分别为78.9％，47.4％和5.3％。亚组分析显示，不同分子分型之间有效率及局部控制率没有显著性差异。全组38例患者的1，3，5年生存率分别为94.7％、65.8％和26.3％。所有病例均未出现放射性粒子植入相关的严重术后并发症，出现轻微放射性皮肤反应的患者有5例。
　　结论:125I放射性粒子植入治疗复发性乳腺癌是一种微创、安全、有效的治疗手段，肿瘤局部控制疗效确切，具有很好的姑息止痛效果，能改善患者生存质量，而且具有并发症少、简便安全等优点，具有很好的临床应用价值。
　　第二部分:125I放射性粒子联合综合疗法治疗复发性乳腺癌的临床研究
　　目的:探讨125I放射性粒子植入治疗联合化疗、内分泌治疗等综合疗法在复发性乳腺癌治疗中的安全性、可行性及有效性，为125I放射性粒子联合综合疗法治疗复发性乳腺癌的临床应用提供依据。
　　方法:回顾性分析2009年1月至2016年12月收治的57例复发性乳腺癌患者，采用B超或CT引导下植入125I放射性粒子治疗，125I放射性粒子植入术后联合化疗、内分泌治疗等全身治疗，设为观察组;纳入同期收治的57例复发性乳腺癌患者作为对照组，予常规治疗，未行125I放射性粒子植入治疗，两组患者主要临床病例因素具有可比性。观察组患者年龄38-69岁，平均年龄47岁。每例患者平均病灶3.5个，范围2-8个;肿瘤直径＜3cm者25例，3-5cm者16例，＞5cm者16例，平均直径为3.6cm。对照组患者年龄40-64岁，平均年龄46岁。每例患者平均病灶3.3个，范围2-10个;肿瘤直径＜3cm者23例，3-5cm者19例，＞5cm者15例，平均直径为3.4cm。术前经治疗计划系统(TPS)制定计划，计算125I放射性粒子植入的数目、空间分布和剂量分布。采用125I粒子活度为0.58mCi/颗，设定处方剂量为90-110Gy，计划靶区匹配周边剂量(MPD)为85-120Gy。术后按常规治疗方案选择化疗、内分泌治疗或靶向治疗等。对照组未行125I粒子植入术，按常规方案给予化疗、内分泌治疗等。术后随访评估两组患者治疗后疼痛缓解情况、肿瘤治疗疗效、局部控制率、患者生存情况和生活质量评分、以及不良反应等。
　　结果:观察组所有患者均成功按计划植入125I放射性粒子，无操作相关死亡发生，植入125I粒子数目20-100粒，平均32粒。治疗后观察组及对照组患者的疼痛缓解率分别为100％、74.3％(P＜0.05)。两组患者Kamofsky评分显著提高(P＜0.05)。治疗后6个月，观察组总有效率为80.7％，局部控制率100％，对照组总有效率为54.4％，局部控制率94.7％。观察组的治疗有效率明显高于对照组(P＜0.05)。随访8-60个月，中位时间36个月，观察组6，12，36个月无进展生存率(PFS)分别为96.5％、64.9％、12.3％;1，3，5年总生存率(OS)分别为91.2％、64.9％和26.3％。对照组6，12，36个月无进展生存率(PFS)分别为85.9％、45.6％、0.0％;1，3，5年总生存率分别(PFS)为80.7％、47.4％和17.5％。生存分析显示，两组的PFS、OS均有显著差异(P＜0.05)。观察组患者均未发现与植入放射性粒子相关的严重不良反应，两组患者不良反应主要为化疗引起的常见不良反应，如白细胞降低、食欲下降、呕吐等，两组患者的不良事件发生率无显著差异。
　　结论:125I放射性粒子联合化疗、内分泌治疗等综合疗法治疗复发性乳腺癌安全、有效、可行，治疗效果明显优于单用化疗、内分泌治疗等常规疗法，是一种新的治疗方案和策略，值得进一步研究和在临床实践中恰当的推广使用。
　　第三部分:125I放射性粒子植入治疗复发性乳腺癌的剂量学验证
　　目的:研究125I放射性粒子植入治疗复发性乳腺癌术前计划和术后实际剂量学的差异及其对临床疗效的影响，比较B超、CT两种影像学引导下125I放射性粒子植入术后剂量分布的差异。
　　方法:回顾性分析2009年1月至2016年12月收治的95例复发性乳腺癌患者，病灶均无法手术切除，评估无法耐受或不接受常规外放疗，经过常规化疗和/或内分泌治疗后无法有效控制，采用B超或CT引导下植入125I放射性粒子治疗。均为女性患者，年龄38-92岁，平均年龄48岁。所有患者术前均经CT和B超检查，并经粗针穿刺活检，病理均确诊为复发性乳腺癌。术前经治疗计划系统(TPS)制定计划，计算125I放射性粒子植入的数目、空间分布和剂量分布。采用125I粒子活度为0.58mCi/颗，设定处方剂量为90-110Gy，计划靶区匹配周边剂量(MPD)为85-120Gy。术后根据患者病情及意愿选择是否予化疗、内分泌治疗或靶向治疗等全身治疗。125I粒子植入术后1周予复查CT并利用TPS系统进行剂量学验证，比较术前计划及术后D80，D90，D100（80％，90％，100％肿瘤体积接受的处方剂量）、V90，V100，V150（计划靶区接受90％，100％，150％处方剂量的体积百分比）、Dmean（平均吸收剂量）及PTV（计划靶区体积）等剂量学参数的差异，并观察临床疗效及并发症等。
　　结果:125I放射性粒子植入术后D80、D90、V150、Dmean、PTV等剂量参数与术前计划比较无明显差异（P均＞0.05），术后D100、V90、V100较术前计划明显降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。CT或B超两种引导方式在术后剂量学参数上无显著差异。术后6个月评估疗效，肿瘤完全缓解(CR)28例(29.5％)，部分缓解(PR)52例(54.7％)，稳定(SD)13例(13.7％)，进展(PD)2例(2.1％)，总有效率(CR+PR)为84.2％，局部控制率(CR+PR+SD)97.9％。全组患者均未发现与植入放射性粒子相关的严重不良反应。
　　结论:125I粒子植入术后验证是明确肿瘤实际接收剂量的金标准;通过TPS系统计划，在B超或CT等精准影像学引导下植入125I放射性粒子治疗复发性乳腺癌均能实现预期的剂量分布，保证术后剂量分布均匀，是安全有效的治疗方法。

目录

声明

摘要

前言

第一部分：125I放射性粒子组织间植入治疗复发性乳腺癌的安全性和有效性研究

1 材料与方法

2 结果

讨论

结论

参考文献

第二部分：125I放射性粒子联合综合疗法治疗复发性乳腺癌的临床研究

1 材料与方法

2 结果

讨论

结论

参考文献

第三部分：125I放射性粒子植入治疗复发性乳腺癌的剂量学验证

1 资料和方法

2 结果

讨论

结论

参考文献

综述

附录

致谢

博士期间发表的学术论文及获得奖励