紫杉醇与调强适形放疗同期治疗局部晚期鼻咽癌的临床耐受性试验

摘要

背景：鼻咽癌是我国尤其是华南地区的常见恶性肿瘤之一，首选放射治疗。近年来随着影像诊断学以及临床治疗技术的不断发展，其疗效日益提高，早期患者单纯放疗的5年总生存率可达80％以上。然而，初诊患者中约70％为局部晚期，这部分患者采用常规技术单纯放疗的效果仍未理想，5年总生存率仅约25～60％。治疗失败的主要原因为局部区域复发和远处转移。 近年来以调强适形放疗(IMRT)为代表的精确放射治疗和放化联合治疗成为提高局部晚期鼻咽癌生存率的两个主要研究热点。与常规放疗比较，IMRT技术的应用明显改善了局部晚期患者的局部区域控制率，但远处转移仍然高达15％～25％，限制着总生存率的提高，积极的全身治疗手段仍为必需。现有的Ⅲ期临床试验以及大宗病例Meta分析的结果皆显示，放化联合治疗对局部晚期鼻咽癌疗效的增益是肯定的，化疗能在放疗的基础上将局部晚期鼻咽癌的总生存率提高6～20％；各放化疗序贯方式中以同期放化疗的地位最为肯定，可显著提高局部晚期鼻咽癌的总生存率、无复发生存率以及无远处转移生存率。PF(DDP+5-FU)方案为目前的一线化疗方案，但其骨髓抑制和胃肠道等不良反应较为严重，对其临床应用造成了一定程度的制约，仍有待进一步研究和探索最佳的化疗药物及化疗方案。 紫杉醇是目前唯一一个通过促进微管稳定而干扰细胞有丝分裂的植物类抗癌药，并且可以使人类鼻咽癌细胞停滞于对放射最为敏感的G2/M期，从而具有放疗增敏作用。Ⅲ期临床试验证实，紫杉醇是目前治疗鼻咽癌最为有效的单药之一。在一定范围内，紫杉醇的作用强度与肿瘤细胞和药物接触的时间成正比，并且在较低的血药浓度(≤10nmol/L)就具有明确的抗肿瘤活性和放射增敏作用，其药物维持的时间比其峰值浓度更为重要。在乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌进行的研究表明，与3周大剂量方案相比，紫杉醇每周的剂量密集方案可提高其细胞毒作用和剂量强度，降低血液学不良反应的发生率。因此，紫杉醇和放射治疗联用时，以中等剂量的药物浓度维持在较长时间也许会比其在短时间内大剂量长间隔使用的模式更为有效。 探讨每周紫杉醇单药与常规放疗同期应用于鼻咽癌患者的Ⅰ期临床试验显示，最大耐受剂量(MTD)为30mg/m2/周，剂量限制毒性(D¨)为口腔粘膜炎和放射性皮肤反应。由于IMRT与常规照射技术相比可有效降低口腔粘膜和皮肤反应等的发生率，紫杉醇与其同期使用的最大耐受剂量也许可有所提高。目前每周紫杉醇与IMRT同期使用的最大耐受剂量和临床推荐剂量尚未见文献报道，因此，在探讨这一放化疗联合方案用于局部晚期鼻咽癌患者临床疗效的研究进行之前，有必要对其进行临床耐受性试验，以确定这一方案中紫杉醇的DLT和MTD。 目的：通过评价每周1次紫杉醇持续3小时滴注与IMRT同期使用治疗局部晚期鼻咽癌的不良反应和DLT，确定这一放化联合治疗模式中紫杉醇的MTD，为Ⅱ期临床试验提供推荐剂量。 材料和方法：局部晚期(Ⅲ/ⅣVa期，92’福州分期)鼻咽癌初治患者入组。DLT为观察终点，治疗相关不良反应按国际常见不良反应标准第3版(CTCAEv3.0)分级，MTD定义为≥2/6患者出现DLT剂量水平的下一级剂量。DLT定义如下： ①中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L持续＞7天，或低于0.1×109/L＞3大；②粒细胞减少性发热(患者体温＞38.5℃，中性粒细胞低于0.5×109/L)，需静脉给予抗生素；③Ⅳ级血小板减少需血小板成分输血；④Ⅳ级粘膜反应持续＞7天，或Ⅲ级粘膜反应持续＞3周；⑤Ⅲ级皮肤毒性持续＞3周，或出现Ⅳ级皮肤毒性；⑥Ⅲ级非血液毒性(除外粘膜反应、皮肤毒性、脱发)；⑦致使放疗中断＞7天的毒性。 放疗：鼻咽和上颈部靶体积均采用全程IMRT技术照射，下颈部和锁骨上区靶体积采用常规颈前分割野技术照射。处方剂量鼻咽肿瘤(GTVnx)68Gy/30次，颈部转移淋巴结(GTVnd)60Gy～66Gy/30次，临床靶体积1(CTV1)60Gy/30次，临床靶体积2(CTV2)54Gy/30次。针对不同的靶体积采用不同的分次剂量同时进行照射，GTVnx、GTVnd、CTV1和CTV2处方分次剂量分别为2.27、2.20、2.00和1.80Gy。5次/周。 化疗：紫杉醇每周1次，持续静滴3小时。紫杉醇给药剂量参照费氏递增法(改良Fibonacci法)递增。每个受试者只接受一个相应的剂量。从小剂量开始，每个剂量观察结束后，才使用下一剂量级别。以30mg/m2/周为起始剂量，逐级递增10mg/m2/周。每个剂量水平治疗3例患者。如3例均未发生DLT，则进入下一剂量组试验；如某一剂量水平2/3患者发生DLT，则试验终止，此剂量水平的下一级剂量就是MTD；如1/3出现，则再以此剂量治疗患者3例，如3例中未再发生DLT，则继续递增剂量，如仍有发生，则此剂量水平的下一级剂量就是MTD。 结果：从2005年4月至2005年9月，共入组15例患者，完成了30mg/m2～60mg/m24个剂量水平共90个用药周期的试验，所有病例都适合于不良反应的评价。30mg/m2和40mg/m2水平共6例患者均未出现DLT；50mg/m2水平1/3例出现Ⅲ级口腔粘膜不良反应并持续达4周时间，按原定试验方案，再以此剂量治疗3例患者，均未发生DLT，试验继续进入下一剂量级别；60mg/m2水平的3例均出现Ⅲ级口腔粘膜不良反应并持续3周以上，剂量递增试验终止。由此初步确定每周应用1次紫杉醇持续3小时滴注与IMRT同期治疗鼻咽癌的MTD为50mg/m2/周。 临床疗效：全部患者治疗结束时鼻咽肿物均达完全缓解(CR)，颈淋巴结14例(93.3％)CR，1例(16.7％)部分缓解(PR)且在放疗结束后1个月达CR。中位随访20个月后1例患者于治疗后5个月后出现局部复发及远处转移。其余14例患者(93.3％)皆无瘤生存。 不良反应：本研究MTD剂量级别(50mg/m2/周)组的6例患者中出现的治疗相关不良反应及发生率详见表1。本研究的DLT为严重的口腔粘膜反应。MTD剂量级别的全部患者皆发生了Ⅲ级口腔粘膜反应，其中1例(17％)持续4周，3例(50％)持续2周，2例(33％)持续1周；但未观察到Ⅳ级不良反应的发生。各剂量级别口腔粘膜反应的发生率详见表2。 血液学不良反应较为轻微，各剂量组出现的最高级别详见表3。尽管有3例(50％)出现了白细胞减少，但仅1例(17％)出现Ⅱ级白细胞减少，无Ⅲ、Ⅳ级白细胞减少；其中仅出现Ⅱ级白细胞减少的该名患者发生了Ⅰ级中性粒细胞减少，无更高级别的中性粒细胞减少发生。血红蛋白及血小板不良反应则更为轻微，仅1例(17％)患者出现Ⅰ级血红蛋白降低，无更高级别不良反应出现；无患者出现血小板减少。然而，全部患者皆出现了Ⅲ级淋巴细胞减少，这也许与化疗导致的淋巴细胞生成抑制或化疗前为预防紫杉醇过敏反应所使用的激素有关，但其机制和临床意义尚未明确。 本研究MTD剂量级别组中观察到的其他的非血液学治疗相关不良反应有：放射性皮肤反应(5例，83％)，但仅1例(17％)为Ⅱ级反应；脱发(5例，83％)、口干(6例，100％)、食欲减退(1例，17％)、直接胆红素升高(1例，17％)，其中除各有1例(17％)患者出现Ⅱ级放射性皮肤反应和Ⅱ级口干外，其余皆仅为Ⅰ级反应。 结论：1.每周使用紫杉醇与IMRT同期治疗局部晚期鼻咽癌是可行且有效的。 2.照射野内持续3周以上的Ⅲ级口腔粘膜反应是这一方案的主要DLT，血液学等其他不良反应较为轻微，紫杉醇的MTD为50mg/m2/周。这一剂量强度较其每周与常规放疗联合使用时的推荐剂量(30mg/m2/周)提高了20mg/m2/周。 3.每周紫杉醇与IMRT同期放化疗方案治疗局部晚期鼻咽癌的临床缓解率较高，入组患者鼻咽病灶和颈部淋巴结的缓解率(CR+PR)均达100％，值得进一步进行Ⅱ期临床研究以探讨其疗效。但这一治疗方案的远期疗效和治疗相关不良反应仍有待大宗病例的临床研究证实。

目录

文摘

英文文摘

第1章引言

第2章材料和方法

第3章结果

第4章讨论

第5章结论

参考文献

附录1

附录2

致谢

原创性声明