口服降糖药对2型糖尿病患者急性心肌梗死预后的影响

摘要

研究背景及意义 随着社会经济的发展和人均寿命的延长，糖尿病患病呈流行趋势，并逐年加剧，给社会带来了巨大危害和沉重负担。目前糖尿病已成为人类四大死亡原因之一，就致死和致残而言，心血管并发症尤其是心肌梗死在决定糖尿病的预后中起主要作用。糖尿病是冠心病的独立危险因素之一，而心血管事件又是糖尿病的主要死亡原因。目前糖尿病的治疗方式有口服降糖药、胰岛素及类似物和非药物治疗(如控制饮食、加强锻炼)，其中口服降糖药应用最为普遍。已有研究证明良好控制血糖能够明显减少糖尿病微血管并发症，但并没有明显减少大血管并发症。降糖药物尤其是常用的磺脲类药物(SU)是否与心血管事件危险性相关近年来重新受到人们关注。 磺脲类药物主要是通过ATP敏感的钾离子通道(K<,ATP>)途径起作用，而K<,ATP>广泛存在于包括胰腺β细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞等多种组织细胞的细胞膜。SU使K<,ATP>通道关闭，Ca<'2+>内流增加，促使胰岛细胞分泌胰岛素；同时也可能阻断缺血/缺氧导致的K<,ATP>开放，损害内源性的缺血预适应(IP)心脏保护机制，使心肌梗死范围增大，心功能下降，增加死亡率。 动物实验已经发现，磺脲类药物中的格列本脲确实可以抑制大鼠心肌组织的K<,ATP>，延长心肌细胞动作电位时相，扩大缺血心肌的坏死面积，延缓心肌收缩功能的恢复。但在临床研究中，磺脲类药物是否会增加心肌梗死患者死亡率的研究结果却不尽相同。美国大学糖尿病计划工作组(UGDP)研究、Garrat等人对糖尿病急性心肌梗死接受血管成形术患者的临床研究证实，SU组住院病死率显著高于非SU组者。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)、Klamann、Halkin等人的结果却并不支持，他们发现在急性心肌梗死时使用SU与非SU相比，住院死亡率并不增加。最近发表的ADOPT研究比较了磺脲类药物、二甲双胍和罗格列酮的疗效和安全性，结果发现磺脲类药物治疗组的心血管事件发生率最小；既往Jollis等和Nicolas Danchin等人研究中也发现su组住院死亡率较非su组低，认为Su治疗可以降低糖尿病急性心肌梗死患者的住院死亡率。进一步的研究又表明，不同磺脲类药物对心血管的影响可能不同，格列齐特、格列美脲与格列本脲相比对心血管系统影响小甚至几乎没有。因此，磺脲类药物与心肌梗死住院死亡率的关系仍是一个悬而未决的问题。 SU阻断K<,ATP>通道，虽然可能通过损害IP对心血管病产生不利影响，但相反却可能减少严重心律失常的发生。然而，研究结果表明SU对心肌梗死期心律失常的影响同样是矛盾的。Jollis等人和Nicolas Darmhin等人的研究都同意SU治疗可使严重心律失常的发生倾向减低；Garratt、Klamann等的研究认为SU与非SU组在心律失常的发生上无显著差别。 SU治疗对远期死亡率的研究相对较少，但临床研究结果存在同样的矛盾：增加、减少或者无关。Aronow等对曾有心梗史的糖尿病患者的观察支持使用SU可使远期死亡率增加的观点；Garratt等对糖尿病急性心肌梗死血管成形术后的患者随访发现，SU和非SU治疗的远期转归大致相同。 因此，迄今为止，关于口服降糖药尤其是磺脲类药物对急性心肌梗死患者预后的影响仍处于争议中，而且似乎难以解释产生这些争议的根本原因。目前国内还缺乏这方面的研究，有必要进行临床回顾性分析，为进一步的前瞻性研究提供资料。 研究目的 探讨口服降糖药尤其是磺脲类药物对2型糖尿病患者急性心肌梗死预后(近期死亡、心律失常发生、室性心律失常、远期死亡)的影响。 研究对象和方法 1.研究对象及分组1999年1月～2006年10月因急性心肌梗死住院的2型糖尿病患者。依据急性心肌梗死起病前30天期间接受的降糖药物种类或是未接受降糖药物治疗进行分组。 1.1 按使用不同降糖治疗方式分组：(1)磺脲类；(2)双胍类；(3)磺脲+双胍；(4)胰岛素；(5)入院新诊断或未治疗的2型糖尿病(设为对照组)； 1.2 按使用不同磺脲类药物分组：(1)格列本脲；(2)格列吡嗪；(3)其他磺脲类(包括格列齐特、格列美脲)；(4)入院新诊断或未治疗的2型糖尿病(设为对照组)。 1.3 按使用口服降糖药或胰岛素分组(1)口服降糖药组(磺脲类、双胍类、磺脲+双胍)；(2)胰岛素；(3)入院新诊断或未治疗的2型糖尿病(设为对照组)。 2.研究方法 2.1 详细记录患者一般病例资料：住院号、性别、年龄、身高、体重、入院及出院时间、电话号码、合并高血压情况、吸烟、入院时随机血糖、血脂水平、Cr水平、尿酸(UA)水平、心梗部位(18导联心电图定位)、肌钙蛋白值(cTn-T、cTn-I)、心功能Killip分级、心律失常发生情况(记录AMI发生后新出现的心律失常)、住院好转/死亡(30d)、住院死亡时间。 2.2 随访：电话跟踪随访好转出院患者的存活/死亡情况。 3.统计学处理应用SPSS11.0统计数据包进行分析；计量资料用均数±标准差表示，连续性变量正态分布的用方差分析，偏态分布的编秩后用方差分析；离散性变量用X<'2>检验。多因素logistic回归分析用于识别独立的影响因素。p<0.05为差异有统计学意义。 结果 1.一般情况 1.1 1999年1月～2006年10月共检出条件符合的2型糖尿病急性心肌梗死患者372例。其中磺脲类组110例，双胍类组25例，联用磺脲+双胍类组55例，即口服降糖药共计190例；胰岛素组50例，入院前未接受降糖药物治疗的对照组132例。其中磺脲类组中格列本脲43例，格列吡嗪26例，格列齐特/格列美脲41例。 1.2 临床特征1.2.1 按使用不同降糖治疗方式分组时，各组之间性别、吸烟、是否伴有高血压病、Cr水平有差异(p<0.05)；按使用不同磺脲类药物分组时，各组中吸烟情况有差别(p<0.05)；按使用口服降糖药、胰岛素分组时，各组中性别、吸烟、Cr水平有差异，；其余情况无显著性差异。 1.2.2 各组之间心肌梗死部位的分布：按使用不同降糖治疗方式或不同磺脲类药物分组时，各组心肌梗死部位无明显差异(p<0.05)。按使用口服降糖药、胰岛素分组时，各组分布不均，对照组下壁、正后壁心肌梗死发生率较高。 1.2.3 按不同分组方法，胰岛素组Killip分级较高，心功能较差，而其余各组间并无差异。按不同磺脲类药物分组时Killip分级情况即无不同。 1.2.4 各组间心律失常发生情况：按使用不同降糖治疗方式分组时各组无明显差异。按使用不同磺脲类药物分组时格列吡嗪组房早、房速的发生比例较高。 2.不同分组情况各组间住院死亡、总心律失常发生、室性心律失常发生、远期死亡情况比较 2.1 磺脲类、双胍类、磺脲+双胍、胰岛素与对照组比较372例患者中总死亡人数为68例，其中磺脲类组死亡18人(16.4﹪)，双胍类组死亡1人(4﹪)，联用磺脲+双胍类组死亡11人(20﹪)，胰岛素组死亡18人(36﹪)，对照组死亡20人(15.2﹪)。SU组与对照组住院死亡率较为接近(16.4﹪vs 15.2﹪)，无统计学差异。磺脲类、双胍类、磺脲+双胍、胰岛素治疗均不增加糖尿病急性心肌梗死患者的住院死亡率。住院死亡率的独立影响因素有右室心梗、房颤和心功能KilIip分级。 磺脲类、双胍类药物组总心律失常发生率分别为90﹪和84﹪，磺脲+双胍类组、胰岛素组发生心律失常的情况较多，与对照组接近(106.1﹪)，经比较分析后发现各组心律失常发生率无显著性差异；磺脲类药物没有减少心律失常发生。室性心律失常发生情况各组相当(32.7﹪～38﹪)，无显著差异。磺脲类药物不减少室性心律失常发生。出院患者跟踪随访5月～7年(平均2.6年)，成功随访241例，61人死亡。各组间无统计学差异，不同降糖药对远期死亡率没有影响。 2.2 不同磺脲类药物组与对照组比较住院死亡率方面，格列本脲与对照组接近(14﹪vs 15.2﹪)，各组间差异不大，无统计学差异。在心律失常发生和远期死亡率方面，不同磺脲类药物之间都没有差别，p>0.05。 2.3 口服降糖药组、胰岛素组与对照组比较口服降糖药组住院死亡率与对照组相似，分别为15.8﹪和15.2﹪，胰岛素组较高，为36﹪，统计分析后发现差异无显著性。口服降糖药对住院期间死亡率、总心律失常发生率、室性心律失常发生率和远期死亡率没有影响。 结论 1.急性心肌梗死前的降糖治疗方式(口服降糖药物，胰岛素治疗，非降糖药治疗)没有明显影响2型糖尿病急性心肌梗死患者的住院死亡率、总心律失常发生率、室性心律失常发生率。 2.与急性心肌梗死前不使用降糖药物或使用胰岛素相比，磺脲类药物没有显著增加2型糖尿病急性心肌梗死患者住院死亡率、总心律失常发生率、室性心律失常发生率；使用磺脲类药物并没有增加心血管危险。 3.不同磺脲类药物(格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或格列美脲)对心血管事件预后的影响没有不同。

目录

文摘

英文文摘

前言

1.1磺脲类药物(SU)

1.2双胍类药物

第2章研究对象与方法

2.1研究对象

2.2研究方法

第3章结果

3.1一般情况

3.2各组间住院死亡、总心律失常发生、室性心律失常发生及远期死亡情况的比较

第4章讨论

4.1对住院死亡率的影响

4.2对心律失常的影响

4.3对远期预后的影响

4.4对SU心血管安全性研究结果有争议的可能机制的思考

4.5局限性与展望

第5章结论

参考文献

致谢