利用TCGA组学大数据比较食管鳞癌中自噬和凋亡相关基因的分子变化

摘要

自噬和凋亡是细胞主要的死亡通路，这两条通路与其他细胞过程相互作用来控制恶性肿瘤细胞的存活和生长。TCGA（癌症基因组图谱）为我们研究癌症在基因组和转录组水平上的改变提供了很好的数据资源，在本研究中我们使用TCGA的食管鳞癌组学大数据，系统地研究了食管鳞癌中自噬和凋亡相关基因的体细胞变异，mRNA和miRNA的表达量改变。
　　首先统计出食管鳞癌中自噬和凋亡相关基因的拷贝数变异率，其中包括重要的抑癌基因CDKN2A（纯合缺失率高达68.5％），该基因的拷贝数的缺失与患者生存率相关（p=0.0087），同时也与基因表达量显著相关（p=7.585E-6）。
　　然后通过R语言的DESeq包筛选出和癌旁组织比较、在食管鳞癌组织中显著差异表达的3个自噬相关基因和33个凋亡相关的基因，并使用差异表达基因的表达谱数据对患者进行了聚类分析。我们发现差异表达的基因显著富集在凋亡相关的基因集上的（p=0.0139），但不会富集在自噬相关的基因集。另外筛选出6个差异表达的miRNAs，并进一步预测了与这些差异表达miRNAs相关的28个自噬和凋亡相关的基因；我们发现在这些基因中ATG5，BCL2L11，E2F1三个基因同时也在正常组织和癌组织之间差异表达，同时这三个基因都与miR-20a的表达相关，这些结果为研究miRNAs在食管鳞癌发生发展中的作用提供了新线索。
　　通过R语言的survival包筛选出拷贝数变异和患者生存率显著相关的22个自噬和63个凋亡相关基因；表达量和患者生存率显著相关的14个自噬和48个凋亡相关基因。我们发现，这些基因中有10个基因无论表达量还是拷贝数变异都和患者生存率显著相关，今后可开发成为一类很有潜力的食管鳞癌分子标志物。使用Willcoxon秩和检验分析了不同的拷贝数变异对基因的表达量的影响，发现有85.2%的自噬相关基因的拷贝数变异与表达量是相关的，在凋亡相关的基因中这一比例是60.2%，可以看出大部分的拷贝数变异和该基因的表达量显著相关，表明对自噬和凋亡基因的表达量而言，拷贝数变异是最大的影响因素。最后我们筛选了不同临床分期食管鳞癌组织中的差异表达的自噬和凋亡相关的基因，这为进一步研究自噬和凋亡通路机制在食管鳞癌病变过程之中的作用提供了重要线索。

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第一章 引 言

1.1 食管鳞癌概述

1.2 癌症基因组图谱

1.3 cBioPortal for Cancer Genomics

1.4 自噬、凋亡与癌症

1.5 本课题研究内容

第二章 数据获取和分析方法

2.1 数据的获取

2.2 分析方法

第三章 结果与讨论

3.1 自噬和凋亡相关基因的拷贝数变异

3.2 拷贝数变异与表达谱的相关性研究

3.3 差异表达的自噬和凋亡相关基因

3.4 差异表达的miRNA

3.5 生存分析

3.6 讨论

第四章 结 论

参考文献

致谢

附录

附录一 自噬和凋亡相关的所有基因

附录二 拷贝数变异样本数大于60或者高水平拷贝数变异数大于5的所有自噬和凋亡相关基因

附录三 拷贝数变异与表达量显著相关的基因

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