肝细胞癌TACE术后血清PD-1水平变化及临床意义

摘要

目的：肝细胞癌(HCC，本文中简称为肝癌)是原发性肝癌（PLC）中最常见的病理类型，不仅发病率高，且预后差。尽管目前对于肝癌的治疗方式较多，但肝动脉栓塞化疗术(TACE）在肝癌的治疗中仍占有不可替代的地位，尤其对于早、中期肝癌疗效好、并发症少，同时肝动脉造影可以发现增强CT及MRI未能发现的微小肝癌病灶，为及时治疗创造了条件。肝癌患者免疫功能多数处于失衡状态，而TACE术可致肿瘤微环境发生改变，某些异常表达的抑制性免疫分子可通过下调T淋巴细胞的活性、诱导T细胞凋亡等途径抑制机体细胞免疫功能，被认为是肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要机制之一，其中程序性死亡受体（PD-1）及其配体（PD-L1）被认为是发生肿瘤免疫抑制的关键路径，与肿瘤复发、转移关系密切。基于以上理论，本课题将研究不同分期肝癌患者、正常健康成人外周血PD-1表达水平差异，探索TACE术对肝癌患者外周血PD-1表达水平影响和PD-1表达水平变化与疗效间关系，以及对肿瘤预后影响。
　　方法：2013年6月至2016年2月于广东省人民医院首次诊断为肝癌患者共82例，其中 A期(早期)15例、B期(中期)48例、C期（晚期）19例（根据BCLC分期标准），体检中心正常健康成人20例。根据B期患者术前外周血PD-1表达水平的中位数，将B期患者分为B期高表达组24例、B期低表达组24例。全部B期肝癌患者TACE术后3天、1月检测外周血PD-1表达水平，并根据CT或者MRI动态增强扫描结果，按mRECIST肝癌疗效评价标准行疗效评价。当疗效评价结果为进展时，再次检测外周血PD-1表达水平。统计分析肝癌患者与健康成人间外周血PD-1表达水平的差异；不同分期肝癌患者之间外周血PD-1表达水平的差异；B期患者术后第3天、术后1个月、肿瘤进展时外周血PD-1表达水平与术前的差异；比较B期高表达组和B期低表达组肿瘤进展时间；B期患者TACE术后PD-1水平降低幅度与疗效间关系；B期患者术后PD-1水平降低幅度与无进展生存时间（PFS）的关系；分析影响B期肝癌患者无进展生存时间（PFS）的预后因素。
　　结果：肝癌患者外周血PD-1的表达水平（11.3％±4.1%）较正常健康成年人（1.9%±1.3%）高，差异具有统计学意义；肝癌A期（6.7%±1.8%）、B期（11.7%±3.2%）、C期（14.2%±4.2%）外周血PD-1表达水平之间两两比较均有差异，且A期低于B期低于C期，具有统计学意义；B期高表达组术前PD-1表达水平（14.2%±1.9%）及术后3天（13.3%±2.5%）、1月（10.1%±2.3%）、肿瘤进展时（16.3%±2.7%）表达水平不全相同，差异有统计学意义，术后三天、术后一个月比术前PD-1表达水平低，而肿瘤进展时PD-1表达水平高于术前，差异均有统计学意义；B期低表达组术前PD-1表达水平（9.1%±1.9%）及术后3天（9.1%±2.1%）、1月（6.1%±1.5%）、肿瘤进展时（16.3%±3.9%）表达水平不全相同，差异有统计学意义，术后三天与术前PD-1表达水平差异无统计学意义，术后1个月PD-1表达水平低较术前降低，差异有统计学意义，肿瘤进展时PD-1表达水平高于术前，差异有统计学；B期高表达组肿瘤进展时间（13.51±2.91月）较B期低表达组（15.89±3.00月）短，差异有统计学意义；与术前比较，术后1月外周血PD-1降低幅度<30%者肿瘤进展时间（13.25±0.53月）低于降低幅度≥30%者（16.735±0.54月），差异有统计学意义；与术前相比，B期患者术后一月外周血PD-1降低幅度≥30%者疗效评价CR+PR（95%）较降低幅度者<30%者21.4%高，差异有统计学意义；单因素和多因素分析B期肝细胞癌无进展生存时间的影响因素，单因素Cox分析结果显示肝功能分级、术后一月PD-1降低百分比、PD-1高表达均有统计学意义，经多因素Cox回归分析显示肝功能B级、PD-1高表达为危险因素，PD-1降幅≥30%为保护因素，均有统计学意义。
　　结论：肝癌患者外周血PD-1的表达水平较正常健康成年人表达水平高,不同分期肝癌患者外周血PD-1表达水平不同。肿瘤发生进展时PD-1表达水平明显升高，PD-1表达水平可以预测肝细胞癌的复发、转移。TACE术后3天、1月PD-1表达水平不同，术后1月PD-1表达水平降低幅度与疗效评价及肿瘤进展时间关系密切，TACE术后PD-1表达水平降低幅度是预测无进展生存时间的独立因子。

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第一章 引言

第二章 研究资料与方法

2.1 技术路线

2.2 研究资料

2.3 治疗方法

2.4 研究方法

2.5 随访和数据收集

2.6 统计学分析方法

第三章 结果

3.1 基本资料

3.2 肝癌患者和正常健康成人外周血PD-1表达水平

3.3 根据BCLC分期标准，不同肝癌分期患者外周血PD-1表达水平

3.4 B期患者TACE术后不同时间外周血PD-1表达水平

3.5 B期高表达组和低表达组肿瘤进展时间（TTP）

3.6 B期肝癌术后1月PD-1的降低幅度与肿瘤进展时间

3.7 肝癌TACE术后1月PD-1降低幅度与疗效评价

3.8 单因素和多因素分析影响B期肝癌TACE术后无进展生存时间（PFS）的预后因素

第四章 讨论

第五章 小结与展望

参考文献

附录

中英文缩写对照表

科研成果

致谢