组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过调控胞外组蛋白在胆道梗阻大鼠肝脏炎症中发挥抑炎作用

摘要

目的：现有许多对胞外组蛋白造成肝损伤的病理生理的研究都已经证实，胞外组蛋白(Extracellular histone)对胆道梗阻时肝组织具有损伤作用，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）具有抑炎作用。本实验中建立大鼠胆道梗阻模型，通过体外实验观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）是否具有抑炎护肝作用。从而进一步研究HDACI的抑炎机制，以寻找新的护肝药物。
　　方法：60只wistar大鼠，30只wistar大鼠为实验组，30只wistar大鼠为Kupffer细胞分离培养组。实验组再分为A、B、C三组，A组为胆总管结扎组（12只），B组为假手术组（12只），C组为正常对照组（6只）。Kupffer细胞分离培养组行原位胶原酶酶原灌注法分离培养Kupffer细胞。A、B两组大鼠术后24小时处死，同时处死C组大鼠。经下腔静脉取血，加抗凝离心后取血浆，每份血浆均分为1号、2号两管，每管3ml血浆。在2号管血浆中加入30mg丙戊酸钠。将各组血浆与离体培养Kupffer细胞联合孵育12h后测培养液IL-6、组蛋白His4水平；测定Kupffer细胞TLR4、MYD88表达水平。
　　结果：1.假手术组及手术组中加入HDACI的2号组比1号组培养液中组蛋白浓度以及Kupffer细胞TLR4、MYD88的表达水平较低（P＜0.01)，对正常组的影响没有统计学差异（P＞0.05）；2.假手术组中，加入HDACI的2号组培养液中IL-6水平较1号组低（P＜0.01），而手术组及正常组中未见统计学差异。3只有在假手术未加丙戊酸钠组中可见胞外组蛋白与TLR4、MYD88存在相关性，在其它组中未见存在相关性。
　　结论：丙戊酸钠作为一种HDACI在轻微炎症中可以降低炎症因子的释放，其作用机制之一可能是通过降低胞外组蛋白水平从而减少Kupffer细胞TLR4、MYD88的表达，从而发挥抑炎作用，但是实验中相关证据仍不充分。而对较重的炎症，丙戊酸钠对炎症介质IL-6的浓度的影响未见统计学差异。