Y型PEG人干扰素α2b注射液治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床试验

摘要

目的：分析派格宾（聚乙二醇干扰素α2b注射液）临床试验结果，为新药上市及后期研究提供依据。
　　方法：Ⅰ期临床试验：全国招募健康受试者45名，完成试验药物45μg、90μg、180μg、270μg与派罗欣180μg5个剂量组安全耐受性、药代动力学和药效动力学研究。分析相应血清学、病毒学、生化指标变化。
　　IIa期临床试验：选择慢性丙型肝炎Ⅰ型患者作为试验对象，共设3个剂量组：派格宾60μg、90μg和对照组（派罗欣）180μg。每周一次，治疗48周，治疗结束后随访24周。治疗期间，所有受试者均同时口服利巴韦林（体重<75kg，1000mg/日；体重≥75kg，1200mg/日）。
　　IIb期临床试验：选择HbeAg阳性的慢性乙型肝炎患者作为目标群体。分别设4组：派格宾90μg、135μg、180μg及对照组（派罗欣）180μg组。每周一次，治疗48周，治疗结束后随访24周。
　　Ⅲ期临床试验：以派格宾180μg为试验剂量，对照组（派罗欣）180μg作为阳性参照，通过治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，从而获得派格宾疗效和安全性数据。
　　结果：Ⅰ期试验：共入组45例健康受试者，44例完成研究。试验药物的最大耐受剂量MTD暂定为270?g。试验药物血浆浓度达峰时间（Tmax）分别为12h、60h、24h、48h；消除半衰期（T1/2）分别为25.44h、58.29h、49.75h、57.48h。试验药物派格宾的Cmax和AUC0-t随剂量增加而增加，但未呈现剂量比例关系。在180?g剂量组，派格宾和派罗欣的效应程度最接近。
　　Ⅱa期临床试验：派格宾60μg和90μg剂量组都显示较强的抗病毒活性；派格宾60μg、90μg与派罗欣180μg三个剂量组治疗12周和24周的ALT较基线下降的平均值和ALT复常率相似；派格宾90μg剂量组与派罗欣180μg组药效动力学指标(NPT)水平相似，用药后增加值的均值都高于基线。
　　IIb期临床试验：共随机受试者205人，派格宾各剂量组（90μg、135μg和180μg）治疗慢性乙型肝炎患者48周后停药24周时HBeAg血清转换的受试者比例分别为18.37％（23.08%）、14.89%(18.92%)、21.74%(30.30%)；对照组31.82%(35.90%)。治疗48周时HBV-DNA载量均有明显下降， HBV-DNA检测不到的比例分别为12.24%(14.29%)、12.77%(13.33%)、21.74%(27.03%)，对照组为22.72%(23.26%)；停药24周后，派格宾90μg剂量组未观察到HBsAg血清学转换，派格宾135μg组和180μg组分别为2.13%(2.70%)4.35%(6.06%)；对照组为2.27%(2.56%)；
　　不良事件：本研究I期临床试验中的部分健康受试者病例中出现肝功能、血脂异常。II期临床试验结果中，三个剂量分别发生不良事件207次、243次、272次。主要表现为全身、胃肠道、吸收代谢、骨骼肌肉、精神症状、中枢系统、皮肤等症状。在研究过程中，受试者曾出现严重的精神方面的不良反应。与治疗慢性丙型肝炎相比，试验药治疗慢性乙型肝炎，其不良事件的发生率相对较低。而且，试验组不良反应发生率也略低于对照组。
　　严重不良事件：Ⅲ期试验中，试验组571例，对照组286例，其中71例共发生79次SAE，严重不良事件发生率为8.28%（71/857），试验组发生44例，对照组27例。临床严重不良事件与研究药物有关的27例，3例无法判断。本中心入组标准33例，其中2例退出。5例发生6次SAE，发生率为18.18%，其均与研究药物无关，严重不良事件发生率为15.15%（5/33）。
　　结论
　　本文分析了派格宾临床试验结果，表明试验药物有效剂量为180μg，其效果不劣于已上市的派罗欣，不良反应与有报道的聚乙二醇干扰素类似。目前试验药物正在申请上市注册，接下来将开展大样本Ⅳ期研究。

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第一章 前言

1.1 慢性乙型肝炎治疗现状

1.2 国内外聚乙二醇干扰素的研发现状

1.3 试验药物特点

第二章 方法与设计

2.1 I期临床试验

2.2 IIa期临床试验

2.3 IIb期临床试验

2.4Ⅲ期临床试验

2.5 入排标准

2.6 试验过程

2.7 用药期间的评估

2.8 停药后的观察

2.9 计划外随访

2.10 临床试验过程中退出

2.11 疗效指标

2.12 不良事件及严重不良事件

2.13 试验用药物

2.14 合并用药

2.15 数据分析

2.16 统计方法

第三章 结果

3.1 I期临床试验

3.2 IIa期临床试验

3.3 IIb期临床试验

3.4 安全性分析

第四章 讨论

4.1Ⅰ期药代动力学研究

4.2 II期药效学研究

4.3 安全性研究

第五章 结论

参考文献

第七章 文献综述: 慢性乙型肝炎防治研究进展

致谢

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