PTPRO通过去磷酸化和溶酶体降解机制抑制ERBB2阳性乳腺癌

摘要

受体型酪氨酸磷酸酶O（PTPRO）在肿瘤中的表达受到抑制，其对乳腺癌患者的不良预后具有重要意义。研究发现，在MMTV-Erbb2转基因小鼠中，Ptpro的缺失显著地缩短了乳腺肿瘤的潜伏期，加速了肿瘤的生长；小鼠移植瘤模型证实这一现象是乳腺癌细胞缺失 Ptpro基因而非乳腺周围组织缺失 Ptpro基因所导致的。体外和体内研究均表明PTPRO磷酸酶活性是ERBB2及其下游信号失活的主要原因。PTPRO作用于ERBB2的主要酪氨酸位点为 Y1248。应用免疫共沉淀和邻位连接技术（Duolink），发现 PTPRO可以直接和ERBB2相互作用。此外，PTPRO的磷酸酶活性还能够通过促进细胞内吞作用和溶酶体降解途径缩短ERBB2的半衰期。综上所述，PTPRO具有引起ERBB2的去磷酸化和导致 ERBB2蛋白降解的双重作用。这种蛋白降解并不主要依赖于泛素化机制，而是通过细胞内吞作用以及溶酶体降解途径影响ERBB2的半衰期；恢复PTPRO的表达可以抑制ERBB2以及下游癌基因的活性，从而对ERBB2介导的乳腺癌起抑制作用。这一发现对于肿瘤个体化治疗的病人选择，以及精准治疗的药物设计有指导意义。

目录

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英文缩略词索引简表

第一章 引言

一、乳腺癌概述

二、乳腺癌分子分型方法和临床应用现状

三、酪氨酸磷酸激酶和酪氨酸磷酸酯酶

四、PTPRO（受体型酪氨酸磷酸酶O）的研究进展

五、PTPRO与乳腺癌

第二章 材料和方法

2.1 材料

2.2主要试剂

2.3溶液配制

2.4主要仪器和设备

2.5主要实验方法

第三章 实验结果与分析

3.1 Ptpro基因的缺失促进了MMTV-Erbb2转基因鼠乳腺肿瘤的发生

3.2 PTPRO对ERBB2的Y1248位点进行选择性去磷酸化

3.3 PTPRO磷酸酶活性的缺失导致肿瘤细胞增殖

3.4 PTPRO拮抗ERBB2依赖的致癌信号

3.5 PTPRO磷酸酶活性是ERBB2溶酶体降解所必须的

3.6通过表观遗传学修饰激活PTPRO是抑制ERBB2阳性乳腺癌的潜在治疗手段

第四章 讨 论

第五章 结论

参考文献

个人简历

读博期间发表论文及参与课题

致谢