雷帕霉素在肾移植受者中的临床应用研究

摘要

本研究分为二部分： 第一章：首次肾移植患者中雷帕霉素与普乐可复联合应用的临床研究 目的:观察肾移植受者术后应用Rapa和FK506行免疫抑制治疗的有效性和安全性，探讨适合国人的Rapa剂量/浓度范围。 方法:首次肾移植患者80例，分为两组：研究组40例，术后采用Rapa+FK506+Pred治疗；对照组40例，术后采用MMF+FK506+Pred治疗。两组的FK506、Pred用法和血浓度水平控制相同，术后均经ATG诱导治疗；Rapa每日一次口服，首次用量为6mg，第二日为2mg，以后根据血浓度调整用量；MMF用量为0.5g(体重大于70kg者给予0.75g)，2次/d口服。密切观察和详细记录手术后1天、3天、1周、2周、1月、3月、6月、12月、18月、24月的不良事件和各项实验室化验指标，并进行分析。 结果:所有病例全部如期完成观察，两组的2年人肾存活率100％，研究组、对照组急性排斥反应发生率分别为12.5％(5/40)、10％(4/40)，经激素冲击治疗后逆转，急性排斥反应发生率差异无显著性(x2=0.125，P=0.723)。 研究组在维持FK506血浓度与对照组一致情况下，术后3天、1周、2周、1月、3月、6月、1年、2年时的日用量分别为(6.20±1.20)mg/d，(7.00±1.86)mg/d，(7.18±2.41)mg/d，(6.48±2.42)mg/d，(5.78±2.06)mg/d，(5.06±1.98)mg/d，(4.06±1.90)mg/d，(2.66±1.61)mg/d，对照组在术后3天、1周、2周、1月、3月、6月、1年、2年时的日用量分别为(6.58±1.03)mg/d，(7.04±1.88)mg/d，(7.82±2.59)mg/d，(7.22±2.69)mg/d，(6.46±2.23)mg/d，(5.85±2.01)mg/d，(4.89±1.95)mg/d，(3.75±1.87)mg/d，两组FK506的日用量随着时间延长而减少；研究组在各个对应时间点的用量低于对照组，这种差异随时间延长而增大，至术后2年时两组FK506的日用量差异有显著性(t=2.783，P=0.007)，其他时间点的差异均无显著性(P均≥0.059)。 第二章：雷帕霉素替换CNI类药物治疗慢性移植肾肾病的临床研究 随着mTOR抑制剂Rapa的发现和引入，使免疫抑制方案的进一步改变成为可能。Rapa主要是阻止白细胞介素-2诱导的淋巴细胞增殖和血管内膜的增殖，而这是CAN的标志，提示Rapa可以防止CAN的发生、发展；而且Rapa没有肾毒性。近年来国外从CNI类药物转换为Rapa治疗CAN患者，疗效不一。我们首次以血肌酐水平分组进行了这一研究。 目的：探讨适合我国CAN病人的转换时机、Rapa治疗的合适剂量浓度，评价Rapa转换治疗的疗效，为预防和治疗CAN提供有益的治疗策略。 方法:对应用以CNI为主要免疫抑制剂的54例临床诊断为CAN患者，进行Rapa转换CNI的研究。将患者按血肌酐水平从(150～250)μmol/L、(250～350)μmol/L、(350～450)μmol/L分成A、B、C三组，每组18例：停用CNI12小时后，开始应用Rapa；Rapa的初始剂量为4mg，第二日为2mg，以后根据Rapa的血药浓度谷值调整其剂量，Rapa转换治疗的目标血药浓度为4～6ng/mL。药物转换前后MMF和激素的用量不变。随访9个月，观察其化验结果、临床效果、并发症和不良反应。病人随访资料记录为转换前(d0)，转换后1周、2周、1月、3月、6月、9月。治疗有效的判断标准具体为：(1)血肌酐下降≥30％，(2)血肌酐下降虽<30％，但患者经治疗后能维持稳定3个月以上者。 结果：A组服用CsA的10例、FK506的8例，B组服用CsA的12例、FK506的6例，C组服用CsA的13例、FK506的5例。共有4例病人退出研究，该4例病人分组属于C组：1例病人因严重口腔溃疡于转换治疗1月时退出；2例病人因大量蛋白尿于6月时终止研究，换回FK506及加大MMF剂量并应用雷公腾多甙后蛋白尿减轻；1例病人血肌酐继续升高，病人要求换回FK506治疗；分别于转换治疗3～5月退出研究。其余病人均顺利完成随访，随访时间9个月，随访率为100％，人存活率100％，随访病人肾脏存活率为100％。 A组转换前血肌酐水平最高，转换治疗后血肌酐水平即开始降低，在转换治疗的前2周降低缓慢，至转换后1月降低幅度加大，转换治疗9月时最低(部分患者恢复到正常水平)。B组转换治疗后1周血肌酐水平最高，在转换治疗的前1月内血肌酐水平保持稳定，至转换1月后逐渐降低，转换治疗9月时最低。C组转换治疗后血肌酐水平略微升高，转换治疗2周时最高，在转换治疗3月后缓慢降低，转换治疗9月时最低(部分患者血肌酐水平上升)。在相同时间点三组间的差异均有显著性(F=5610.615，P=0.000)，C组最高、B组次之、A组最低。三组血肌酐水平与时间之间有交互作用(P=14.042，P=0.000)，提示三组血肌酐水平随时间的增加，变化趋势不同，A组下降最快，B组次之，C组平缓下降。三组转换治疗后的效果：转换治疗后A组有效率为94.44％(17/18)，B组有效率为83.3％(15/18)，C组有效率为50.00％(9/18)，三组差异有显著性(x2=10.537，P=0.005)，A组最好，B组次之，C组最差。 三组转换治疗9月后血尿酸(F=4.826，P=0.000)、尿素氮(P=6.427，P=0.000)、血糖(F=9.852，P=0.000)、谷丙转氨酶(F=16.556，P=0.000)、谷草转氨酶(F=13.101，P=0.000)水平较转换前降低，组内差异有显著性；三组间血尿酸(F=0.838，P=0.439)、血糖(F=2.538，P=0.090)、谷草转氨酶(F=0.443，P=0.654)水平在相同时间点的差异无显著性，三组间尿素氮(F=24.048，P=0.000)、谷丙转氨酶(F=0.022，P=0.978)在相同时间点的差异有显著性。 转换治疗9月后三组血小板(F=1.686，P=0.192)、白细胞(F=2.116，P=0.052)水平与转换前差异无显著性，三组间在相同时间点血小板(F=2.865，P=0.067)、白细胞(F=2.507，P=0.092)的差异也无显著性；红细胞转换后三组均降低，转换前后组内的差异无显著性(F=2.747，P=0.059)，三组间血红细胞水平差异有显著性(F=29.938，P=0.000)，A组最高、B组次之、C组最低。血甘油三酯(F=42.773，P=0.000)、血总胆固醇(F=38.218，P=0.000)、血高密度脂蛋白(F=57.500，P=0.000)、低密度脂蛋白(F=51.827，P=0.000)转换后升高，转换前后三组的差异均有显著性，三组间在相同时间点的血甘油三酯(F=7.896，P=0.001)、血总胆固醇(F=0.247，P=0.782)、高密度脂蛋白(F=16.605，P=0.000)、低密度脂蛋白(F=3.280，P=0.046)差异有显著性。甘油三酯(F=3.743，P=0.002)、低密度脂蛋白(F=2.439，P=0.017)与时间有交互作用，提示三组甘油三酯、低密度脂蛋白随时间的增加变化趋势不同，C组升高最快，B组次之，A组最慢。高密度脂蛋白(F=1.183，P=0.312)、血总胆固醇(F=1.310，P=0.253)与时间无交互作用，提示三组高密度脂蛋白、血总胆固醇随时间的增加变化趋势相同。 24h尿蛋白定量转换治疗后升高，转换前后组内不同时间点24小时尿蛋白定量水平差异有显著性(F=27.995，P=0.000)，以转换前24小时尿蛋白定量水平最低，转换治疗9月后24小时尿蛋白定量水平最高；组间24小时尿蛋白定量水平差异有显著性(F=37.461，P=0.000)，C组最高、B组次之、A组最低；三组治疗方法与时间之间有交互作用(F=5.856，P=0.001)，提示三组治疗方法随时间的增加，24小时尿蛋白定量变化趋势不同。 不良事件：三组转换后9个月内无急性排斥反应、肺部感染、骨髓抑制、肝功能损害、糖尿病、肿瘤发生；转换治疗9月后服用降血脂药物的A组7例、B组15例、C组14，减停降压药物者A组6例、B组8例、C组1例，C组2例病人发生口腔溃疡。三组24h尿蛋白定量大于1g者A组4例、B组15例、C组14例(全部)。 结论：(1)转换治疗可以改善肾功能，对于血肌酐水平在350umol/L以下患者，Rapa(4～6ng/ml)转换治疗CAN是安全有效的；当血肌酐水平大于350umol/L时转换效果较差，因此转换治疗应尽早进行。(2)转换后患者的蛋白尿加重，在转换前血肌酐水平高的患者中更加明显，发现有严重的蛋白尿应终止Papa治疗。(3)Rapa转换治疗后血脂升高，患者血肌酐水平越高血脂升高程度越明显。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一章首次肾移植患者中雷帕霉素与普乐可复联合应用的临床研究

1.1材料与方法

1.2结果

1.3讨论

1.4小结

1.5参考文献

第二章雷帕霉素替换CNI类药物治疗慢性移植肾肾病的临床研究

2.1材料与方法

2.2结果

2.3讨论

2.4小结

2.5参考文献

全文总结

附录一：英文缩略词表

附录二：综述 雷帕霉素的作用机理和在肾移植临床中的应用

研究生期间主要成果

致谢