乌司他丁对腹腔镜结直肠癌手术患者细胞免疫和肝肾功能的影响

摘要

[背景] 结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，在我国结直肠癌居癌症致死因素的第四位。近十年来，结直肠癌在我国的发病率有逐年上升的趋势。根治性手术切除是目前结直肠癌首选的治疗手段。尽管腹腔镜手术作为一种低侵袭手术，具有伤口局部创伤小、恢复快、并发症少、可以早期下床活动、早日进食、促进胃肠功能较快恢复的特点，但由于手术需要全麻、CO2气腹、超声刀、单双极电凝等器械的运用，必然会导致机体的生理及免疫功能发生改变。而对于恶性肿瘤病人，由于在术前其免疫功能受到肿瘤自身的抑制，手术创伤可能会使其免疫功能进一步受到抑制，继而促进肿瘤术后的转移和复发，对肿瘤病人的预后影响较大。因此对恶性肿瘤病人在围术期采取一种可以保护和重建免疫功能的方法，从而提高患者术后免疫功能状态，抑制和缓解机体对伤害性刺激的应激反应，对促进恶性肿瘤患者的术后康复有重要意义。
　　 肿瘤免疫包括细胞免疫和体液免疫两个方面，其中以T细胞介导的细胞免疫更为重要，其直接影响肿瘤的发生、发展及预后。CD3+是外周血中成熟T淋巴细胞的主要标志，代表着细胞免疫的总体水平;人成熟T淋巴细胞按其表型不同分为CD4+和CD8+T细胞，CD4+为辅助和诱导性T细胞，辅助机体完成抗免疫应答;CD8+为细胞毒和抑制性T细胞，具有病毒清除和粘附功能，与CD4+细胞在功能上相互遏制。CD4+/CD8+比值保持动态平衡，以维持机体细胞免疫功能的稳定，当其比值下降说明机体呈现免疫抑制趋势，有利于肿瘤增殖或感染发生。
　　 乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，能够同时抑制多种水解酶的释放和活性，稳定细胞膜、溶酶体膜，抑制炎性介质、氧自由基以及心肌抑制因子的生成，改善微循环和组织灌注。乌司他丁分解形成的低分子量成份也具有很强的抑制水解酶的作用。临床上主要用于治疗急性胰腺炎、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征等。随着医疗水平的不断提高，人们越来越认识到对手术患者实行免疫保护和脏器保护的重要性。围术期应用乌司他丁，可降低手术引起的组织损伤和破坏，减少应激反应对手术患者脏器的损伤，提高机体抗手术侵袭的能力，增强患者的免疫功能。
　　 有研究表明围术期应用乌司他丁对食道癌根治术引起的免疫抑制和肝肾功能低下有保护作用，乌司他丁缩短了T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、NK细胞的恢复时间，抑制术后ALT、BUN、Cr的升高。另一项研究发现，腹腔镜结直肠癌手术(LCS)明显抑制机体免疫功能和肝功能，表现为LCS术后机体T淋巴细胞总数下降，CD3+、CD4+、CD8+等T淋巴细胞亚群明显减少，CD4+/CD8+比值下降，ALT和AST明显升高。即使联合短期使用抗生素、不常规进行术前肠道准备等快通道外科理念，患者术后第3天CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较术前仍明显下降;应用乌司他丁可保护腹腔镜直肠肿瘤切除术患者的肝肾功能。上述研究表明，乌司他丁应用于消化道肿瘤手术有免疫保护和脏器保护作用，但均未观察其量效关系，对腹腔镜结直肠癌手术患者T细胞亚群的影响也未见报道，有必要作进一步研究。
　　 [目的] 通过观察围术期外周血T细胞亚群和肝肾功能的变化，评价乌司他丁对腹腔镜结直肠癌手术患者围术期细胞免疫和肝肾功能的影响及其量效关系，为临床上合理使用乌司他丁于腹腔镜结直肠癌手术患者，保护其细胞免疫和肝肾功能，提供研究依据。
　　 [方法]
　　 1.一般资料选择2012年2-8月我院结直肠癌患者60例，男36女24例，年龄32-78岁，体重42-77kg，ASAⅠ～Ⅱ级。所有病人均无内分泌和免疫系统的疾病，术前未接受过免疫抑制剂、血及血制品的治疗。排除:既往有腹部手术史，严重心、肺疾患病人不能接受气腹者;既往有恶性肿瘤病史;术前辅助检查（包括胸片、腹部B超及CT等）发现有远处转移;术中肿瘤固定或侵犯周围组织和脏器而导致肿瘤无法切除;急性肠梗阻、出血或穿孔急诊手术者。术前均经结肠镜及病理组织学检查明确诊断，将病人随机分为四组，乌司他丁0.5×104u/kg（Ⅰ组）、1.0×104u/kg（Ⅱ组）、1.5×104u/kg（Ⅲ组）和对照组(C组)，每组15例。
　　 2.麻醉和手术方法四组病人按常规术前准备。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组乌司他丁各稀释到100ml生理盐水中，对照组为100ml生理盐水，均于开放静脉通路后麻醉诱导前用输液泵30min泵入。麻醉诱导静注咪唑安定0.05-0.1mg/kg，丙泊酚1.5-2mg/kg，芬太尼3-5ug/kg、维库溴铵0.1mg/kg，术中吸入七氟醚维持，酌情追加维库溴铵和芬太尼，Narcotrend值维持在D2水平，血压维持在基础值±20％之内。所有患者均由同一责任麻醉医师进行麻醉管理和术后静脉自控镇痛（镇痛泵配方:舒芬太尼2ug/kg+氟比洛芬酯2mg/kg+0.9％生理盐水稀释至150 ml。负荷量3 ml，背景剂量3ml/h，追加剂量3ml/次，锁定时间15 min，维持VAS评分＜3分）;均由同组手术医师实施手术，术后治疗用药方案相同。
　　 3.样品采集四组患者分别于麻醉诱导前(T0)和术后第1(T1)、3(T2)、5(T3)、7(T4)天早晨6时共5个时间点采外周静脉血。
　　 4.检测指标T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、肝功能（谷草转氨酶AST和谷丙转氨酶ALT）、肾功能（尿素氮BUN和肌酐Cr）。
　　 5.统计学分析采用SPSS13.0软件作统计学处理。计量资料以均数±标准差((x)±s)表示，采用重复测量方差分析，所有多重比较多个试验组与一对照组比较用Dunnett方法，各组间两两比较用LSD方法，四组病人基本资料采取one-wayANOVA，计数资料采用x2检验，以P＜0.05表示有统计学意义。
　　 [结果]
　　 1.四组患者的一般资料:四组患者在性别、年龄、体重、手术时间和术后VAS评分等比较差异无统计学意义。
　　 2 NT指数四组NT差异无显著性意义;组间各时点比较差异无统计学意义。
　　 3.T淋巴细胞亚群T0四组T细胞亚群各指标比较均无统计学差异。与T0比较，T1四组各指标均降低，其中C组CD3+、CD4+，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组CD4+均明显下降;C组T2时CD3+、CD4+和CD4+/CD8+仍较T0明显下降，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组T2时CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均回升至T0水平。与C组比较，Ⅰ、Ⅱ组T2时CD3+、CD4+和T3时CD4+，Ⅲ组T2、T3时CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均明显高于同时间点C组。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+同时间点组间比较和四组间CD8+，均无显著差异。
　　 4.肝肾功能四组AST、ALT、BUN和Cr差异无统计学意义。四组AST、ALT、BUN和Cr均在正常范围内，组内不同时间点和组间各时点比较差异均无显著差异。
　　 [结论]
　　 1.腹腔镜结直肠癌手术可引起CD3+、CD4+和CD4+/CD8+一致趋势的下降，降低细胞免疫功能，以术后第1-3天明显。
　　 2.乌司他丁0.5～1.5×104u/kg均能通过缩短T细胞亚群的恢复时间，改善腹腔镜结直肠癌手术患者术后细胞免疫功能，以1.5×104u/kg较好。
　　 3.乌司他丁0.5～1.5×104u/kg对腹腔镜结直肠癌手术患者的肝肾功能无明显影响。

目录

摘要

前言

资料和方法

1．1 研究对象

1．2 方法

1．3 样品采集

1．4 观察指标

1．5．统计学处理

结果

2．1 四组患者的一般资料

2．2 ：NT指数

2．3 T淋巴细胞亚群

2．4．肝肾功能

论文图表

讨论

4．1 细胞免疫功能及其调节

4．2 乌司他丁的作用

4．3 腹腔镜结直肠癌手术对机体细胞免疫功能的影响

4．4 乌司他丁对腹腔镜结直肠癌手术患者术后细胞免疫功能的影响

4．5 乌司他丁对腹腔镜结直肠癌手术患者肝肾功能的影响

小结

参考文献

中英文对照缩略词表

在读硕士期间科研情况

致谢

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