铂类联合多西他赛或长春瑞滨一线治疗晚期非小细胞肺癌的meta分析

摘要

研究背景： 肺癌是全球癌症和癌症相关死亡的首要原因，2011年全世界约120万人死于肺癌，男女各占各自总死亡原因的比例为31％和25％。2008年中国卫生部第三次居民死亡原因调查显示:我国恶性肿瘤发病趋势呈逐年上升趋势，约占总死亡人数的25％，已成为人们死亡的首位原因，其中因肺癌死亡的上升趋势最大，肺癌已成为我国恶性肿瘤的首位死亡原因，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7％。据世界卫生组织预测，到2025年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万。根据肺癌的生物学特性和治疗方法不同，临床肿瘤学家把肺癌分为两大类:小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小细胞肺癌(non-small celllung cancer, NSCLC)，其中非小细胞肺癌约占肺癌的80％。肺癌发病隐匿，发现时20％-30％已为局部晚期(Ⅲ期)，40％-50％已有远处转移(Ⅳ期)，患者确诊时已属局部晚期或晚期而失去手术治疗机会，化疗是其主要治疗方式。 1995年英国医学杂志(British Medical Journal，BMJ)发表了52个随机对照试验(9387病例)的meta分析，结果发现用烷化剂辅助化疗无益，反而降低5％的5年生存率，增加15％的的死亡风险(P=0.005);而以铂类为基础的化疗使5年生存率提高5％，但无统计学意义（P=0.08），从此奠定了以铂类为基础的联合化疗方案在治疗肺癌中的地位。近年来多项临床试验证明第三代化疗药物联合化疗方案联合铂类是初治晚期NSCLC的标准一线方案，与最佳支持治疗相比，可使中位生存时间延长2个月，1年生存率提高10％。而哪种方案效果最好却无定论。 目的： 系统性评价铂类分别联合多西他赛或长春瑞滨一线治疗晚期非小细胞肺癌1年生存率、2年生存率、有效率及毒副作用的发生率，为临床治疗提供依据。 方法： 1、按照系统评价的要求制定相应的纳入与排除标准，包括研究类型、干预措施、结局指标等。 2、检索策略:以“(docetaxel OR taxotere) AND(vinorelbine OR navelbine ORNVB OR VRL) AND(platinum OR cisplatin OR carboplatin OR oxaliplatin ORnedaplatin OR lobaplatin) AND(non-small cell lung cancer or NSCLC)”检索Pubmed(1966-2013.11)、EMBASE(1974-2013.11)和Cochrane Library(2013年第10期)“等外文数据库，以“(多西他赛OR多西紫杉醇OR泰索帝)AND(长春瑞滨OR去甲长春花碱OR诺维本)AND(铂类OR顺铂OR卡铂OR奥沙利铂OR奈达铂OR洛铂)AND(非小细胞肺癌OR非小细胞肿瘤OR NSCLC)”检索中国期刊全文数据库(National Knowledge Infrastructure，CNKI，1994.1-2013.11)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine disc，CBM，1978.1-2013.11)、中文科技期刊全文数据库(VIP Database for Chinese Technical Periodicals，VIP,1989.1-2013.11)及万方数据库(1982.1-2013.11)。RCT检索策略遵循Cochrane系统评价指导手册5.1.0，所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略均通过多次预检索后确定。并用Google Scholar、Medical martix等在互联网上查找相关文献，对纳入文献的参考文献进行扩大检索，与本领域的专家、通讯作者等联系以获取以上检索未发现的相关信息。 3、质量评价按照Cochrane系统评价指导手册5.1.0评价RCT质量的评价标准，质量评价主要涉及六个方面:随机分配方法、分配方案隐藏、对研究对象和治疗方案实施者和研究结果测量者采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其它偏倚来源。 4、对收集的数据采用Stata12.0进行meta分析。生存率资料采用风险比(hazardratio，HR)为疗效分析统计量，如果HR不能从文中直接获取，则通过Parmer和Tierney等提供的方法从Kaplan-Meier生存曲线中提取;计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)为疗效分析统计量，各效应量均以95％可信区间(confidenceinterval，CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用x2检验。当各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50％）时，采用Mantel-Haenszel固定效应模型(fixed effect model)对各研究进行meta分析[56];如各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50％）时，采用DerSimonian和Lair随机效应模型(random effect model)进行分析。用Begg's和Egger's检测发表偏倚。 结果： 1、文献检索结果 按照检索策略和资料收集方法，共查到相关文献434篇，通过排除重复和不符合纳入标准的文献，可能符合标准的文献有15篇，再经过阅读全文筛选出7项合格的RCTs。7项RCTs发表时间在2003年至2009年，其中1篇来自美国，1篇来自日本，1篇来自法国，1篇来自中国台湾，1篇来自中国，1篇来自新加坡，1篇来自意大利。样本量大小介于67至1218之间，共纳入2，381病例。 2、纳入研究的质量评价 在纳入7项RCTs中，7项研究均提到随机分组，其中2项研究随机序号由计算机数字生成器产生，其余均未提及具体随机方法;7项研究均未提及分配隐藏;只有一项研究采用双盲，其余均为提及;1项研究未报道数据缺失且未进行意向性分析(intention-to-treat analysis，ITT)，其余6项研究均提及。 3、meta分析结果 3.1、1年生存率6项研究报道了1年生存率，各研究间无统计学异质性(P=0.708，I2=0.0％)，采用固定效应模型，meta分析结果显示DP方案与VP方案相比，可使1年生存率提高3.2％，但差异无统计学意义(HR=0.968，95％CI:0.877-1.068 P=0.514)。 3.2、2年生存率4项研究报道了2年生存率，各研究间无统计学异质性(P=0.543，I2=0.0％)，采用固定效应模型，meta分析结果显示DP方案比VP方案相比，可使2年生存率提高11.3％，差异有统计学意义(HR=0.887，95％CI:0.810-0.972,P=0.010)。 3.3、有效率7项研究均报道了有效率，各研究间无统计学异质性(P=0.175，I2=33.1％)，采用固定效应模型，meta分析结果显示DP与VP方案相比，可使有效率提高27.6％，差异有显著统计学意义(RR=1.276，95％CI:1.107-1.450，P=0.001) 3.4、3/4血液学毒性 3.4.1、3/4级白细胞减少6项研究报道了3/4级白细胞减少，各研究间存在统计学异质性(P=0.065，I2=51.5％)，采用随机效应模型，meta分析结果显示DP方案与VP方案相比，可使3/4级白细胞减少发生率减少13.9％，但差异无统计学意义(RR=0.861，95％CI:0.709-1.047，P=0.133)。 3.4.23/4级中性粒细胞减少7项研究均报道了3/4级中性粒细胞减少，各研究间存在统计学异质性(P=0.037，I2=55.3％)，采用随机效应模型，meta分析DP方案与VP方案相比，可使3/4级中性粒细胞减少发生率减少7.4％，但差异无统计学意义(RR=0.926，95％CI:0.833-1.029，P=0.152)。 3.4.3、3/4级血小板减少7项研究均报道了3/4级血小板减少，各研究间无统计学异质性(P=0.386，I2=4.7％)，采用固定效应模型，meta分析结果显示DP方案与VP方案相比，可使3/4级血小板减少发生率降低5.5％，但差异无统计学意义(RR=0.945,95％CI:0.590-1.513, P=0.813)。 3.4.4、3/4级贫血7项研究均报道了3/4级贫血，各研究间无统计学异质性(P=0.275，I2=20.3％)，采用固定效应模型，meta分析结果DP方案与VP方案相比，可使3/4级贫血的发生率降低61.4％，差异有显著统计学意义(RR=0.386，95％CI:0.311-0.478,P=0.000)。 3.5、3/4级消化道毒性 3.5.1、3/4级厌食3项研究均报道了3/4级厌食，各研究间存在统计学异质性(P=0.074，I2=61.6％)，采用随机效应模型，meta分析结果DP方案与VP方案相比，可使3/4级厌食发生率增加29.3％，但差异无统计学意义(RR=1.293，95％CI:0.671-2.492, P=0.443)。 3.5.2、3/4级恶心4项研究均报道了3/4级恶心，各研究间存在统计学异质性(P=0.001，I2=82.1％)，采用随机效应模型，meta分析结果显示DP方案与VP方案相比，可使3/4级恶心发生率增加1％，但差异无统计学意义(RR=1.001，95％CI:0.392-2.555, P=0.998)。 3.5.3、3/4级呕吐6项研究均报道了3/4级呕吐，各研究间存在统计学异质性(P=0.013，I2=65.5％)，采用随机效应模型，meta分析结果显示DP方案与VP方案相比，可使3/4级呕吐发生率减少24.6％，但差异无统计学意义(RR=0.753，95％CI:0.386-1.468, P=0.404)。 3.5.4、3/4级腹泻6项研究均报道了3/4级腹泻，各研究间无统计学异质性(P=0.403，I2=0.5％)，采用固定效应模型，meta分析结果显示DP方案与VP方案相比，可使3/4级腹泻发生率增加213.4％，差异有显著统计学意义(RR=3.134，95％CI:1.918-5.121,P=0.000)。 3.6、3/4级衰弱乏力4项研究均报道了3/4级衰弱乏力，各研究间无统计学异质性(P=0.409，I2=0.0％)，采用固定效应模型，meta分析结果显示DP方案与VP方案相比，可使3/4级衰弱乏力发生率减少10.1％，但差异无统计学意义(RR=0.899,95％CI:0.691-1.170,P=0.430)。 结论： 1、对于晚期NSCLC，DP方案与VP方案相比，可使1年生存率提高3.2％，虽然无统计学差异(HR=0.968，95％CI:0.877-1.068 P=0.514); 2、对于晚期NSCLC，DP方案与VP方案相比，可使2年生存率提高11.3％，差异有统计学意义(HR=0.887，95％CI:0.810-0.972，P=0.010); 3、对于晚期NSCLC，DP方案与VP方案相比，可使有效率提高27.6％，差异有显著统计学意义(RR=1.276，95％CI:1.107-1.450，P=0.001); 4、对于晚期NSCLC，DP方案与VP方案相比，可使3/4级贫血发生率降低61.4％，差异有显著统计学意义(RR=0.386，95％CI:0.311-0.478，P=0.000)。 5、对于晚期NSCLC，DP方案与VP方案相比，可使3/4级腹泻发生率增加213.4％，差异有显著统计学意义(RR=3.134，95％CI:1.918-5.121，P=0.000

目录

摘要

前言

1 资料与方法

1．1 纳入与排除标准

1．2 检索策略

1．3 文献筛选和资料提取

1．4 质量评价

1．5 统计分析

1．6 发表偏倚的评价

2 结果

2．1 文献检索结果

2．2 纳入研究的质量评价

2．3 meta分析结果

3 讨论

全文小结

参考文献

中英文缩略词表

硕士期间的成果

致谢

声明

统计学审稿证明