腹膜透析患者腹透液中脂联素、瘦素水平的影响因素研究

摘要

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease CKD)的发生呈逐年增长的趋势，据统计发病率高达10％，按我国人口人数估计超过1亿人。该人群中发生肾衰竭的保守估计在5％左右，据此估算人数高达约65万。慢性肾脏病成为继心血管疾病(cardiovascular disease CVD)、糖尿病、肿瘤之后又一危害人类健康的重大疾病。腹膜透析治疗技术作为肾衰竭治疗手段之一以其自身的优势更适合我国的国情需要，但是由于种种原因，我国腹膜透析治疗开展的并不顺利。我国只有不到10％的患者接受透析治疗，而接受腹膜透析的只占透析人群的10％。而在国外情况相对乐观，北美接受腹膜透析的人数占透析病人45％，欧洲则有40％，我国香港高达78％。 腹膜透析技术以操作简单、价格便宜、饮食要求相对宽松、居家、占用社会公共资源少、患者能够回归社会等特点越来越显示出治疗上的优势。但是，伴随出现的心血管事件、炎症状态、营养不良、残余肾功能减退等合并症显著的提高腹膜透析患者的死亡率。在大多数死亡率中，慢性肾脏病合并心血管疾病要高于终末期肾病的病人，原因可能是在慢性肾脏病合并心血管疾病的危险因素中，常见心血管危险因素如年龄、性别、种族、糖尿病等与慢性肾脏病危险因素如贫血、氧化应激、炎症、高半胱氨酸血症等相互促进的结果。流行病学研究发现，肥胖与代谢综合征均能促进慢性肾脏病快速进展至终末期肾脏病。因此，在临床上寻求能够早期提示腹膜透析患者出现心血管疾病、炎症、营养等。同样高水平ADPN和孤立性蛋白尿相关提示和肾病综合症防御机制有关，可以减少内皮损害。此外，心衰病人血浆脑钠肽水平和ADPN成正相关，Tsukamoto等发现不仅在体外利钠肽诱导人脂肪细胞分泌ADPN，而且体内注射利钠肽也可引起ADPN水平升高。Kamari等发现大鼠高盐饮食增加血浆ADPN水平和血压升高无关，可能肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关。有意思的是，ESRD病人ADPN基因的表达是下降的，可能和ADPN潴留负反馈抑制有关。ADPN分子量较大(30kd)，不容易通过透析清除，肾移植术后ADPN明显下降，但仍高于正常，肾脏对ADPN的生物学作用现在仍不清楚。 LEP是通过定位克隆ob/ob小鼠发现的，由人瘦素基因编码的产物。瘦素以单体的形式存在于血浆中，通过其短型受体(Ob-Ra)的运输作用，穿过血-脑屏障，作用于下丘脑长型受体(Ob-Rb)，可以调节食欲和能量消耗，以维持体脂平衡。也增加交感神经活动，促进胰岛素利用和改善胰岛素敏感性。循环LEP水平反应脂肪能量储备和能量摄入的变化，和体内脂肪含量正相关，通常在肥胖病人含量升高，这点和ADPN相反。肥胖人群高瘦素血症可能由瘦素抵抗引起，和瘦素长型受体受损或诱导抑制瘦素信号的下调、以及通过血脑屏障的改变有关。同ADPN一样，CKD病人LEP水平也是普遍升高的，循环中LEP是通过肾小球滤过在肾小管降解的，正常肾功能情况下，肾脏吸收循环中12％LEP，而肾衰竭病人肾脏不吸收LEP。肥胖病人LEP水平也是普遍升高的，和体内脂肪含量正相关。绝大多数肥胖病人ob基因没有缺陷，LEP水平升高表明肥胖病人存在LEP受体水平低敏感性或转运至中枢神经系统的能力下降。同ADPN一样，ESRD病人LEP基因的表达是下降的。LEP(16kd)为大分子毒素，很难通过透析清除，且PD病人高于HD病人，这可能和PD清除LEP较差或者是腹透液吸收的糖刺激LEP分泌有关。 尽管影响腹膜透析患者生存率的因素多种多样，但是心血管疾病、营养不良、炎症以及残余肾功能的减少或丧失仍然是最重要的危险因素。脂联素(adiponectin)和瘦素(leptin)为脂肪组织产生的细胞因子，发挥生物学效应与一系列疾病包括心血管疾病、营养代谢障碍、炎症等具有密切相关性。而目前它们在腹膜透析中所起得作用和影响尚不明确，为临床上寻求更好的防治腹膜透析危险因素的办法，为干预性研究提供理论依据，为提高腹膜透析患者的生存率和生活质量，研究腹膜透析患者adiponectin和leptin与营养情况、心血管状态、残余肾功能和腹膜功能的关系是非常必要的。 肾功能减退时，引起脂肪因子的潴留，产生脂肪因子的不平衡，这种不平衡可能通过中枢神经和心血管系统造成消耗、动脉硬化、胰岛素抵抗，而在PD病人更严重。PD患者使用葡萄糖为渗透剂的腹透液，长期暴露在葡萄糖环境下将引起腹膜纤维化和超滤失败，特别是代谢异常、心血管疾病。由于腹腔组织只占整个人体很小一部分，理论上细胞因子和脂肪因子在血清中的浓度将会是腹透液中浓度约10-100倍，然而实际上腹透液浓度却是差不多的。而且腹透液和血清浓度比值，与这些因子分子质量没有反比关系。所以这提示我们腹透液中高浓度是局部合成的结果，不是分子大小选择性腹膜转运引起的。本研究进一步探讨了腹透液中ADPN和LEP浓度的影响因素，评估了腹透液中ADPN和LEP浓度与营养状况、残余肾功能(Residual Renal Function RRF)、转化生长因子-β1(transforming growth factorβ1 TGF-β1)、腹膜尿素清除指数(Kpt/Ⅴ(urea))、腹膜转运速率(peritoneal solute transport rate PTR)之间的关系。 目的：研究腹透液中ADPN和LEP浓度的影响因素。 方法：选择稳定腹膜透析3个月以上患者41例，收集临床资料和实验室数据，采用ELISA法测定患者血清和腹透液中ADPN、LEP、TGF-β1、IGF-1浓度，评估腹透充分性(KT/Ⅴ)和腹膜转运特性(PTR)，分别根据有无RRF、PTR高低进行分组比较。 结果：RRF和PTR对腹透患者血清、腹透液ADPN、LEP浓度无影响。多元线性回归分析显示CAPD患者腹透液TGF-β1(R2 change=0.483，p＜0.001)、腹膜KT/Ⅴ(R2 change=0.094，p＜0.001)和ADPN独立相关，可以解释57.7％的变异。血清HsCRP、IGF-1和腹透液中LEP水平独立相关。 结论：腹透液中ADPN浓度可能和腹膜慢性炎症反应、腹膜透析效率有关，而腹透液LEP水平可能和炎症、营养不良有关。

目录

摘要

前言

材料和方法

1 材料

2 研究方法

结果

1．1 患者的基本临床资料

2．2 组间比较

2．3 相关性分析

讨论

结论

参考文献

综述 脂联素及瘦素与慢性肾脏病关系的研究进展

中英文对照缩略词表

临床培训小结

攻读学位期间成果

致谢

声明