脑卒中后抑郁患者脑波谱、功能连接及灰质结构的磁共振研究

摘要

背景与目的： 脑卒中是全球老年人群致死率最高的三类疾病之一，幸存者大多遗留不同程度的神经功能缺损。而神经功能的缺损会导致患者生活能力完全或部分的丧失，这会给家庭、社会带来极大的精神和物质负担。脑卒中后抑郁(post-strokedpression，PSD)是指脑卒中发生后，以情绪低落、思维迟滞、兴趣减退等为主要特征的一类情感障碍，是卒中后常见的并发症，国外文献报道PSD的患病率从20％-79％不等，集中在40％-50％左右[1，2]。这一差异可能与研究对象的临床指标、调查工具、卒中后抑郁评定时间及诊断标准等不同有关。PSD患者情绪低落，兴趣减少，服药依从性降低，康复时间延长，这样不仅影响神经功能缺损的预后，延长住院时间，增加医疗费用，而且增加病死率。PSD也具有高发病、高复发、高致残、高自杀的特点，鉴于PSD的高发病率及危害性，加速对PSD的研究具有现实性、紧迫性和极大的社会经济效益，近年来PSD研究也正迅速成为国内外的研究热点之一。 PSD的发病机制尚不明确，目前生物学及社会心理学这两种机制得到较多人的认同。生物学机制认为脑卒中损害了情感调节神经通路的关键部位从而引起单胺类神经递质功能异常。如Vogel等[3]认为“大脑损害后的神经生物学改变可能导致了PSD的出现，因为去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元的轴突通过丘脑及基底节到达额叶皮质，病灶累及以上有关部位时，可影响这两种神经元的神经通路，引起去甲肾上腺素和5-羟色胺含量下降，进而可能导致抑郁的发生;社会心理学机制则认为家庭、社会、生理等多种因素影响导致脑卒中患者生理及心理平衡失调从而引起反应性抑郁状态”。当然，大部分学者认为PSD与其他精神疾病一样，都是多因素疾病，可能是生物学因素和心理学因素共同作用导致了PSD的发病。 目前PSD的诊断主要依靠临床症状和量表评估，主观性强，缺乏有效的生化、影像学指标等客观的诊断方法，因而容易误诊、漏诊，尤其是当卒中患者存在失语或认知障碍等无法完成问卷或量表的评估等状况时，从而直接影响着抑郁障碍的诊断和治疗。PSD如果能早期识别和诊断，积极治疗原发病，并辅以心理疏导、药物治疗及康复训练，这将有助于改善症状，促进神经功能康复，提高患者的生活质量。 通过磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)、功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)及基于体素的形态学测量学(voxel-based morphomctry,VBM)等影像学手段对原发性抑郁症的研究已发现抑郁症患者存在着特定脑区脑结构和脑功能的异常，主要是和情绪加工处理有关的两个通路:边缘-丘脑-皮层通路，包含杏仁核、丘脑中外侧核及腹侧额叶;边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑通路，涉及杏仁核、皮质腹侧及前一个通路的部分结构。而且也报道了抑郁症患者的病程及抑郁症状的严重程度和脑功能和/或脑结构异常之间存在某些相关，有效的治疗也能够改善这些异常。MRS可从生化角度了解脑代谢的改变，有助于早期识别抑郁症。fMRI具有无创性、无辐射、空间分辨率高等优势,可以了解抑郁症患者在基础状态下的脑神经生理、病理活动。VBM是一种主要用来显示和分析脑灰质结构的简便、安全、有效的无创伤工具，可用来研究抑郁症患者病理状态下的脑结构变化。那么这些影像学技术在抑郁症的临床研究中有巨大的应用潜力，对抑郁症的发病机理、早期诊断以及疗效评价等方面都将起到重要作用。 但目前的MRS、VBM及fMRI研究还主要集中在单纯的抑郁症，而针对PSD方面的报道很少。因此本研究目的在于结合磁共振波谱(MRS)，静息态功能磁共振成像(rsfMRI)以及基于体素的形态学测量学(VBM)三种不同磁共振技术对卒中后抑郁患者的脑功能和脑结构进行感兴趣区研究，探讨PSD患者存在的脑功能与结构的改变，并分析脑结构和功能的异常改变与疾病的严重程度、病程等的相关关系。 方法： 研究对象与分组:选取2012年6月至2013年5月间南方医科大学珠江医院康复医学科收住院的33例首次脑梗塞患者（符合WHO的诊断标准），男14例，女19例。使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、简易智能精神状态检查量表(mini-mentalstate examination，MMSE)、Barthel指数等进行测评。其后将33名患者分为PSD组(13例符合美国精神疾病诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)抑郁发作的诊断标准且17项汉密顿抑郁量表(HAMD)评分＞17分的脑梗塞患者）和non-PSD组（20例符合脑梗塞诊断，但不符合DSM-Ⅳ抑郁发作诊断标准或HAMD总评分＜7分的患者）。研究对象在签署知情同意书及分组后进行核磁共振检查，依次为MRS、rsfMRI、VBM。 感兴趣区与数据处理:1、MRS研究选取双侧前额叶对称部位相同容积的正常组织作为感兴趣区，计算N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)3种代谢物的峰下面积及NAA/Cr和Cho/Cr比值。计量资料根据正态性检验结果，采用两样本t检验或Mann-WhitneyU检验及双变量相关分析进行统计分析。2、rsfMRI研究选择前扣带回膝前区(pregenual anterior cingulate cortex，pgACC)和双侧杏仁核、丘脑作为感兴趣区(region of interest，ROI)，应用两样本t检验比较两组情感调节环路(mood regulating circuit, MRC)内脑区功能连接（Z值）的差异。3、VBM研究选择双侧海马及前扣带回作为感兴趣区，利用基于SPM8的DARTEL工具箱对扫描获得的结构图像进行预处理，最后用SPM8的协方差分析(analysis ofcovariance，ANCOVA)比较PSD组与non-PSD组患者的双侧海马、前扣带回(anterior cingulate cortex，ACC)灰质体积及密度差异，性别、年龄及总颅内容积作为协变量，P＜0.002(AlphaSim校正，对应P＜0.001及相连体素组块＞1026mm3(未校正)。提取灰质体积/密度显著差异脑区的灰质值与HAMD评分和抑郁持续时间作偏相关分析（年龄和性别作为协变量），以P＜0.05为差异有统计学意义。 结果： 每位患者均完成了全部扫描，进入统计分析的MRS部分PSD组（6男7女），non-PSD组（8男12女）;rsfMRI部分PSD组（6男7女），non-PSD组（7男11女，2名受试者因旋转移动＞1.5°平移＞1.5mm被排除）;VBM部分PSD组（6男7女），non-PSD组（7男11女，2名受试者因MRI结构图像头动＞3mm被排除）。对13例PSD患者和20例non-PSD患者进行MRS比较，对13例PSD患者和18例non-PSD患者进行rsfMRI及比VBM较，结果发现。1、3个部分两组性别构成、年龄、受教育年限、Barthel指数及MMSE评分的差异均无统计学意义(p＞0.05);HAMD评分差异具有统计学意义(p＜0.05)。2、MRS:与non-PSD组比较，PSD组双侧前额叶Cho/Cr比值显著升高(左侧t=4.17，p＜0.001;右侧t=2.288，p=0.29)，而左侧前额叶NAA/Cr比值显著下降(t=-3.396，p=0.002)，右侧前额叶NAA/Cr比值差异无统计学意义(P＞0.05)。同时，在PSD组内，研究了HAMD评分与双侧前额叶NAA/Cr及Cho/Cr比值的相关关系，结果显示HAMD评分与PSD患者左侧前额时NAA/Cr比值呈显著正相关(r=0.749，P=0.003)，而与双侧前额叶Cho/Cr比值及右侧前额叶NAA/Cr比值却无显著相关关系(P＞0.05)。3、rsfMRI:与non-PSD组情感调节环路功能连接（Z值）的比较结果显示，PSD组前扣带回膝前区与左侧杏仁核、右侧丘脑的功能连接减弱(P＜0.05)，与右侧杏仁核及左侧丘脑功能连接差异无统计学意义。4、VBM:经SPM8协方差分析，与non-PSD组相比，脑卒中后抑郁患者左侧前扣带回(MNI坐标:x=-1.5，y=45，z=6，673voxels，t=-15.44，P＜0.002，AlphaSim校正)及右侧前扣带回(MNI坐标:x=9，y=34.5，z=4.5，405voxels，t=8.72，P＜0.002，AlphaSim校正)灰质密度增加。双侧前扣带回（MNI坐标:x=4.5，y=31.5，z=-3，1207voxels，t=13.66，P＜0.002，AlphaSim校正）和右侧海马灰质体积显著降低(MNI坐标:x=37.5，y=-9，z=22.5，310voxels，t=8.72，P＜0.002，AlphaSim校正）;在PSD组中，显著的灰质体积/密度差异与HAMD评分及抑郁持续时间无显著相关关系。 结论： 1、PSD患者前额叶存在NAA及Cho等代谢物的异常，而NAA及Cho的异常可能在PSD的发病中起着重要的作用;2、PSD患者左侧前额叶NAA/Cr比值与HAMD评分呈显著正相关，提示它在反映PSD严重程度方面有一定的价值。3、发现PSD患者也存在情感调节环路皮质-边缘区域功能连接的减弱，与大部分对原发性抑郁患者情感调节环路的fMRI研究结果一样，有助于PSD的早期诊断、治疗及进一步理解其发病机制;4、PSD患者存在前扣带回和海马灰质体积显著下降及前扣带回灰质密度显著增加，同大部分原发性抑郁患者灰质体积的VBM研究结果一致的;5、未发现PSD患者海马和前扣带回灰质体积/密度改变与HAMD评分和抑郁持续时间存在显著相关关系，可能主要与本研究的PSD患者抑郁持续时间相对较短及均为轻到中度抑郁，无重度抑郁的患者有关。

目录

摘要

前言

第一章 脑卒中后抑郁患者前额叶的氢质子磁共振波谱研究

1．1 资料与方法

1．2 结果

1．3 讨论

第二章 脑卒中后抑郁患者静息态下情绪调节环路内功能连接的初步探讨

2．1 资料和方法

2．2 结果

2．3 讨论

第三章 脑卒中后抑郁患者前扣带回、海马灰质结构基于体素的形态测量学研究

3．1 资料与方法

3．2 结果

3．3 讨论

总结与展望

参考文献

综述 基于体素的形态测量学在抑郁症研究中的应用

英文缩略词表

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