脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白对糖尿病高危人群糖代谢的影响

摘要

背景: 糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是以慢性高血糖为主要特征的一类内分泌、代谢异常综合征，是最常见的一类慢性代谢性疾病。糖尿病可导致糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变及心脑血管病变等并发症的发生，严重威胁着人类的生命和影响人们的生活质量。在我国，2010年中华医学会糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢综合征研究组”全国糖尿病流行病学的调查发现，我国糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9.7％和15.5％，其中男性和女性糖尿病的患病率分别为10.6％和8.8％。而2型糖尿病患者占总糖尿病患者的90％以上，为人们带来沉重的经济和生活负担。 遗传是影响2型糖尿病发生发展的重要因素。2型糖尿病一级亲属(Thefirst-degree relatives of type2 diabetes mellitus，FDR)是指2型糖尿病患者直系亲属，即患者父母、子女及兄弟姐妹。近年来国内外对2型糖尿病家系人群的很多研究调查表明，2型糖尿病具有明显的遗传倾向和家族聚集性，来自2型糖尿病家系的人群是发生2型糖尿病的高危人群，其罹患2型糖尿病及其他代谢性疾病的几率较普通人大大增加，具有2型糖尿病家族史的后代患2型糖尿病的几率较无家族史者高了一倍。那么，探讨2型糖尿病一级亲属的代谢特征及对发展为糖尿病的人群和未发展为糖尿病的人群代谢和生活方式差异的比较，了解影响这一人群血糖水平的因素，对于这一特殊人群糖尿病的防治有着重要意义。 2型糖尿病常与骨质疏松相伴发生，骨质疏松亦是遗传与环境因素共同作用的结果，但是既往对于与2型糖尿病有着相同遗传背景的FDR的骨密度关注却较少。 脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白是近年来受到较多关注的一种脂肪细胞因子，研究者发现其与代谢综合征的发病相关，但是国内对其与2型糖尿病及FDR的影响亦关注较少。 目的: 1.观察FDR代谢状况。 2.分析比较新诊断为T2DM的FDR与未诊断为T2DM的FDR代谢状况。 3.分析所有FDR中，骨量低下者与骨量正常者代谢指标及人体成分的差异。 4.通过对FDR进行筛查，探讨FDR这一特殊人群代谢状况，分析新诊断为T2DM患者、糖耐量正常FDR、糖耐量正常非糖尿病一级亲属(non-first-degreerelatives of type2 diabetes mellitus，non-FDR)血清FABP4水平差异，是否在糖耐量正常FDR，血清FABP4水平已有所升高，及其与BMI、血糖、胰岛素等指标的关系，以期对2型糖尿病发病机制有进一步的认识。 材料和方法: 1.研究对象 招募上海市奉贤区40-60岁既往未被诊断为糖尿病的FDR405名（其中男性150名女性255名，另招募non-FDR55名（年龄40-60岁，无糖尿病病史）。1）纳入标准:年龄40-60岁，性别不限;既往未被诊断为糖尿病;愿意参加此次研究并能够配合完成各项检查及问卷调查者。2）排除标准:合并肿瘤等重大疾病，有严重肝、肾疾病，有严重心脏疾患（如急性心肌梗死、严重心力衰竭等），有其他内分泌疾病，有长期服用激素史;意识不清、精神异常等不能正常交流者;有急性感染、外伤或其他应激情况者。本研究得到上海市奉贤区中心医院伦理委员会批准，所有受试者皆签署知情同意书。 2.指标检测: 对所有研究对象进行体格检查，测定身高、体重、腰围、臀围、血压（收缩压、舒张压），留晨起空腹尿测定尿微量白蛋白和尿肌酐，抽取空腹血测定肝功能（谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST）、肾功能(血尿素氮BUN、血尿酸UA、血肌酐Cr)、血脂（甘油三酯TG、低密度脂蛋白LDL、高密度脂蛋白HDL、胆固醇CHO、游离脂肪酸FFA）、空腹血糖(FBG)等生化指标，测定口服75g葡萄糖后2小时血糖(2h-PG)，测定血常规及超敏C反应蛋白(High sensitivity C reactiveprotein，CRP)，并测定骨密度(Bone mineral density，BMD)、双下肢振动阈阈值(Vibration threshold，VPT)、踝肱比(Ankle brachial ratio，ABI)、人体成分(body composition)。测定新诊断为T2DM、与新诊断为T2DM年龄性别相匹配的FDR及non-FDR空腹血血清FABP4、空腹胰岛素。计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR指数)及胰岛功能（HOMA-B指数）。 3.分组: 3.1.按照OGTT试验结果将所有FDR分为新诊断为T2DM组与非T2DM组，比较两组代谢指标差异。 3.2将所有FDR分为男性、绝经前女性、绝经后女性组，比较各自组中骨量正常与骨量低下者代谢指标及人体成分差异。 3.3将此次研究中所有新诊断为T2DM的研究对象作为组1，选取例数相同的糖耐量正常且与T2DM患者年龄、性别相匹配的FDR，作为组2，纳入所有未诊断为DM的non-FDR，作为组3，测定3组人群空腹胰岛素、血清FABP4含量，比较3组代谢指标、HOMA-IR指数、血清FABP4差异。 结果: 1.共招募405例FDR和55例non-FDR，其中，FDR研究对象中，男性150例，占37.04％，女性255例，占62.96％。所有研究对象皆完成所有预定的检查。所有FDR研究对象中，高CHO血症115例（占总数28.4％），高TG血症119例（占总数29.38％），高LDL-C血症76例(占总数18.77％)，低HDL-C血症140例（占总数34.57％）;高血压137例（占总数33.83％）;糖尿病58例（占总数14.32％）;空腹血糖受损48例（占总数11.9％），糖耐量异常91例（占总数22.5％）;骨量减少161例（占总数39.75％），骨质疏松11例（占总数2.8％）;周围血管病变23例（占总数5.7％）;周围神经病变高风险70例（占总数17.28％）;代谢综合征120例（占总数29.63％）。其中，高TG血症发病率男性大于女性，差异有统计学意义;低高密度脂蛋白血症发病率女性高于男性，差异有统计学意义。 2.将所有FDR按新诊断为T2DM与未诊断为T2DM分组后，两组研究对象年龄、体重、BMI、腰围、收缩压、舒张压、血尿酸、甘油三酯、游离脂肪酸、CRP、左侧振动阈、右侧振动阈、吸烟人数及饮酒人数差异皆有统计学意义(p＜0.05)，且新诊断T2DM组年龄、体重、BMI、腰围、臀围、收缩压、舒张压、血尿酸、甘油三酯、游离脂肪酸、CRP、左侧振动阈皆大于未诊断为T2DM组，新诊断T2DM组吸烟及饮酒人数占总人数比率皆大于未诊断为T2DM组。 3.将所有FDR按绝经前女性、绝经后女性及男性分组后，(1)在男性，骨量低下组与骨量正常组相比，体重、BMI、臀围、收缩压、舒张压、人体蛋白质含量、人体无机质含量、骨骼肌含量、躯干及四肢肌肉含量皆低于骨量正常组，且差异有统计学意义(p＜0.05);(2)在绝经前女性，骨量减少组体重、BMI、臀围、LDL、FFA皆低于骨量正常组，且差异有统计学意义(p＜0.05)，而两组人体脂肪含量、体脂百分比、人体蛋白质含量、人体无机质含量、骨骼肌含量、躯干及四肢肌肉含量差异皆无统计学意义;(3)在绝经后女性，骨量低下组体重、BMI、臀围、平均睡眠时间、人体蛋白质含量、人体无机质含量、骨骼肌含量、躯干及四肢肌肉含量皆低于骨量正常组，年龄、LDL、游离脂肪酸、尿酸皆高于骨量正常组，差异皆有统计学意义(p＜0.05)。 4.新诊断为T2DM组、糖耐量正常的FDR组及未诊断为DM的non-FDR组各代谢指标及血清FABP4水平比较，BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、人体脂肪含量、ALT、AST、Cr、TG、FFA、FPG、2h-PG、HbA1c、白细胞计数、血红蛋白含量、CRP、空腹胰岛素皆有统计学差异。其中，收缩压、舒张压、人体脂肪含量、ALT、AST、TG、空腹血糖、2h血糖、HbA1c、白细胞计数、血红蛋白含量、CRP皆是组Ⅰ（新诊断为T2DM组）＞组Ⅱ（糖耐量正常FDR组）＞组Ⅲ（未诊断为DM的non-FDR组），而Cr含量为组Ⅰ＜组Ⅱ＜组Ⅲ，腰臀比、游离脂肪酸、空腹胰岛素虽无上述趋势，但糖尿病组大于非糖尿病组。血清FABP4含量也为组Ⅰ＞组Ⅱ＞组Ⅲ，但差异无统计学意义。 5.按照FABP4水平，将所有研究对象平均分为三组(组1:FABP45.201ng/ml～14.421ng/ml;组2:14.618ng/ml～20.871ng/ml;组3:20.972～47.033ng/ml),结果显示BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、CHO、LDL、HDL、白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、人体脂肪含量、体脂百分比皆随着血清FABP4水平增高而增高，人体蛋白质、无机质、骨骼肌含量及四肢肌肉含量皆随着血清FABP4水平增高而下降，其中，三组舒张压、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、人体蛋白质含量、人体无机质含量、人体骨骼肌含量皆有统计学差异(p＜0.05)。 6.以FABP4为因变量，以身高、每天静坐时间、CHO、人体蛋白质含量、人体无机质含量、骨骼肌含量、四肢及躯干肌肉含量、人体脂肪含量、体脂百分比为自变量进行多元逐步回归分析显示，体脂百分比(X1)与CHO(X2)与FABP4呈独立正相关。回归方程为Y=32.611+0.233X1+1.302X2 结论: 1.FDR存在明显血脂紊乱、高血压、糖调节受损及骨量低下。 2.新诊断为T2DM的FDR年龄明显大于未诊断为T2DM的FDR，且其体重、BMI、腰围、臀围、收缩压、舒张压、UA、TG、FFA、CRP、左侧振动阈皆明显大于非糖尿病组，新诊断为T2DM组吸烟及饮酒人数占总人数百分比皆大于未诊断为T2DM的FDR组。 3.男性及绝经后女性FDR中，骨量低下组体重、BMI及人体成分中非脂肪含量明显低于骨量正常组，提示应当加强体育锻炼增加非脂肪含量以增加体重来预防骨质疏松;绝经前女性FDR中，骨量低下组除体重、BMI明显低于骨量正常组外，年龄、FFA皆明显高于骨量正常组，提示脂代谢紊乱可能与骨代谢有关。 4.新诊断为T2DM的FDR血清FABP4水平高于糖耐量正常的FDR，而糖耐量正常的FDR该因子含量高于未诊断为DM的non-FDR，高血清FABP4水平存在更高胰岛素抵抗指数。

目录

摘要

前言

第一章 糖尿病一级亲属糖脂代谢、骨代谢以及糖尿病慢性并发症患病情况调查与分析

对象和方法

结果

第二章 脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与糖尿病高危人群胰岛素抵抗

1．对象和方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述 脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与2型糖尿病的关系

攻读学位期间成果

附录 缩写词表

致谢

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