经股动脉与经心尖行主动脉瓣置换术治疗重度主动脉瓣狭窄临床疗效比较的荟萃分析

摘要

背景及目的：
　　主动脉瓣狭窄(Aortic stenosis，AS)是由多种潜在原因导致的左心室射入主动脉的血流显著减少的主动脉瓣疾病，常见于风湿热后遗症、先天性主动脉瓣结构异常及老年退行性主动脉瓣钙化增厚等。
　　长期以来，通过外科手术行体外循环下AVR(Surgery Aortic ValveReplacement，SAVR)被认为是治疗重度AS的金标准，但是对大约30％-60％的高龄患者来说，因其自身常伴随多种合并症，SAVR存在手术创伤大及早期死亡率高等风险，限制了这部分患者的获益。介入性单纯主动脉球囊扩张术以及胸腔镜下主动脉瓣置换术虽取得了一定的替代作用，但仍避免不了各自明显的缺点。直到2002年首例经导管主动脉瓣置入术(Transcatheter aortic valveimplantation/replacement，TAVI/TAVR)的出现，第一次通过介入的方法实现了心脏瓣膜的置换手术，为治疗重度AS提供了新的思路。
　　在行TAVI的各种途径中，经股动脉入路(Transfemoral aortic valveimplatation，TF-AVI)与经心尖入路(Transapical aortic valve implantation，TA-AVI)得到了最广泛的应用与发展。因手术创伤较小，临床效果确切，TF-AVI在国际大多数医疗中心得到了更多的青睐，常常作为TAVI的第一选择，只有当外周血管条件不足以施行TF-AVI时才转而施行TA-AVI。然而针对于此，有学者认为，TA-AVI相对于TF-AVI，不仅顺血流方向操作，距离近，瓣膜不易移位，而且对外周血管条件无要求，完全避免干扰主动脉弓，可以明显减少造影剂用量、血管损伤以及中风的风险。除了少数胸廓畸形，左心室收缩功能极低以及严重慢性阻塞性肺炎的患者不适用外，TA-AVI适应症更广，可以惠及更多的患者人群。
　　虽然世界各大心脏病诊疗中心已发表了多项临床对照研究比较TF-AVI和TA-AVI的疗效，但在策略选择上尚未达成共识。部分学者也对两种TAVI术式的临床效果进行了相关的荟萃分析比较，但其结果仍存在以下不足之处:(1)纳入研究数量过少;(2)未对1年以上全因死亡率进行比较;(3)没有进行弱化或排除学习曲线影响后的比较。我们希望本研究能对既往研究结果做出一定的补充，在对重度AS的治疗策略选择上提供更多的证据。
　　材料和方法：
　　本荟萃分析的研究全过程严格遵照PRISMA(preferred reporting items forsystematic reviews and meta-analyses)的建议进行的。
　　文献的主要纳入标准为:(1)研究系专门比较经股动脉主动脉瓣置换术和经心尖部主动脉瓣置换术疗效，或者在比较经导管主动脉瓣置换术和体外循环下主动脉瓣置换术的同时有TF-AVI和TA-AVI亚组具体观察目标的数据;(2)将重度主动脉瓣狭窄患者作为研究对象，对其合并症情况无限制;(3)能提供足够的数据用来计算相对危险度(relative ratio，RR)及P值，纳入的研究须以英语发表，但不限制文献发表类型;(4)报告了以下结局指标之一:全因死亡率(All-cause mortality，ACM)、中风或短暂性脑缺血（Stroke/TIA）、主要血管事件(Major vascular events，MVE)、主要出血事件(Major bleeding events，MBE)、心肌梗塞(Myocardial infarction，MI)。
　　结果：筛选后，最终共纳入了26项符合纳入标准并且方法学质量合格的研究以进行后续的定量合并分析。这些研究均为观察性队列研究(ObservationalCohort，OC)，其中15项为单中心研究结果以及11项为多中心协作结果，而TF-AVI及TA-AVI例数均大于等于40的单中心研究共有7项。对纳入的所有研究进行数据合并，本次荟萃分析总共纳入了10062名TAVI患者，TF-AVI组6968名以及TA-AVI组3094名患者。
　　1.ACM
　　对于在院期间全因死亡的比较，纳入的8项研究共包含了1645名患者，其中1195名患者接受了TF-AVI，450名患者接受了TA-AVI。根据这8项研究提供的数据，我们合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者在院死亡率为接受TA-AVI患者在院死亡率的0.56倍，差异有统计学意义，对应的RR[CI]为0.56[0.39，0.81]（P=0.002; I2=0％，Phet=0.47）。特别地，考虑到学习曲线的影响，我们单独地将经验较为丰富（TF-AVI及TA-AVI例数均大于或等于40例）的单中心研究结果进行合并比较，共纳入3项研究，包含了297名接受TF-AVI治疗及257名接受TA-AVI治疗共557名患者，结果提示TF-AVI组的在院死亡率是TA-AVI组的0.51倍，对应的RR[CI]为0.51[0.28，0.92](P=0.02; I2=0％，Phet=0.56)。
　　对于术后30天全因死亡率的比较，纳入的24项研究共包含了9105名患者，其中6124名患者接受了TF-AVI，2981名患者接受了TA-AVI。根据这24项研究提供的数据，我们合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后30天死亡率为接受TA-AVI患者的0.59倍，并且存在显著性差异，对应的RR[CI]为0.59[0.51，0.68](P＜0.00001;I2=0％，Phet=0.60)，提示在异质性不明显的情况下，接受TF-AVI的患者在术后30天死亡风险小于TA-AVI组。同样地，弱化学习曲线效应后的单中心研究结果合并比较中，共纳入7项研究，包含了864名接受TF-AVI治疗及601名接受TA-AVI治疗共1465名患者，结果提示两组之间并无统计学差异，对应的RR[CI]为0.74[0.53，1.03](P=0.07; I2=0％，Phet=0.73)。
　　对于术后1年全因死亡率的比较，纳入的14项研究共包含了6728名患者，其中4410名患者接受了TF-AVI，2318名患者接受了TA-AVI。根据这14项研究提供的数据，我们进行合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后1年死亡率为接受TA-AVI患者的0.71倍，并且差异存在统计学意义，对应的RR[CI]为0.71[0.61，0.83]（P＜0.0001; I2=52％，Phet=0.01）。在大型单中心研究的合并结果中，纳入了4项研究，包含了334名接受TF-AVI治疗及376名接受TA-AVI治疗共710名患者，结果提示两组的术后1年死亡率之间并无显著性差异，对应的RR[CI]为0.98[0.75,1.29](P=0.90; I2=41％,Phet=0.17)。
　　对于术后2年全因死亡率的比较，纳入的3项研究共包含了1315名患者，其中810名患者接受了TF-AVI，505名患者接受了TA-AVI。根据这3项研究提供的数据，我们进行合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后2年死亡率之间并不存在显著性差异，对应的RR[CI]为0.98[0.68，1.43](P=0.93;I2=82％，Phet=0.004)。其中的1项大中心的RR[CI]值为1.52[0.98，2.35]。
　　2.30-day stroke/TIA
　　在合并统计比较TF-AVI与TA-AVI术后30天中风/TIA发生率时，共有19项研究提供了可供计算合并的数据，共包含了6093名患者，其中3890名患者接受了TF-AVI，2203名患者接受了TA-AVI。根据这19项研究提供的数据，我们进行合并统计后观察到接受TF-AVI组的患者的术后30天中风/TIA事件发生率为接受TA-AVI患者的1.07倍，但差异无统计学意义，对应的RR[CI]为1.07[0.79，1.44](P=0.66; I2=0％，Phet=0.67)。其中有6项大型单中心研究，我们将其单独列出，纳入711名接受了TF-AVI及539名接受了TA-AVI治疗共710名患者，结果提示两组的术后30天中风/TIA事件发生率之间并无显著性差异，对应的RR[CI]为1.58[0.88，2.82](P=0.12;I2=13％,Phet=0.33)。
　　结论：1.在不考虑手术技巧及经验的情况下，在治疗的早、中期内（在院、术后30天、术后1年），接受TF-AVI治疗的患者较TA-AVI组的ACM更低，术后2年时两组间无差别;而在术后30天时中风/TIA、MI的发生率上两组相似，但是TF-AVI较TA-AVI有更高的MVE风险。
　　2.若将手术技巧及经验的影响考虑在内，大型单中心的研究数据提示，在院期间两组全因死亡率可能仍是TA-AVI较高，但这种差异随着随访时间的增加（术后30天、术后1年）而逐渐消失（无术后2年合并结果）;而在术后30天时中风/TIA发生风险无差别，TF-AVI的MVE风险远高于TA-AVI（无MBE、MI合并结果）。
　　3.术后30天时TF-AVI组与TA-AVI组MBE事件发生风险孰高孰低仍未得到证实，还需更多的大型临床试验的证据。

目录

摘要

第一章 前言

1．1 主动脉瓣狭窄流行病学

1．2 主动脉狭窄的主要治疗策略及争议

1．3 本研究目的及意义

1．4 本研究创新之处

第二章 材料与方法

2．1 研究纳入／排除标准

2．1．1 纳入标准

2．1．2 文献排除标准

2．2 文献检索策略

2．2．1 检索时使用的检索词

2．2．2 PubMed检索策略

2．3 观察目标的选择及数据提取

2．3．1 本研究关注的临床观察目标包括

2．4 文献质量评估

2．4．1 观察性研究的质量评估

2．4．2 随机对照试验的质量评估

2．5 统计分析

2．5．1 效应指标

2．5．2 异质性检验

2．5．3 结果处理

第三章 结果

3．1 纳入研究

3．2 临床观察结局

3．2．1 ACM

3．2．2 30-day stroke／TIA

3．2．3 30-day MVE

3．2．4 30-day MBE

3．2．5 30-day MI

3．3 异质性分析

3．3．1 ACM

3．3．2 30-day stroke／TIA

3．3．3 30-day MVE

3．3．4 30-day MBE

3．3．5 30-day MI

3．4 敏感性分析

3．4．1 ACM

3．4．2 30-day stroke／TIA

3．4．3 30-day MVE

3．4．4 30-day MBE

3．4．5 30-day MI

3．5 发表偏倚

第四章 讨论

第五章 结论

参考文献

中英文缩略词对照表

在读期间发表论文及专著情况

致谢

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