GnRH拮抗剂方案中对卵巢正常反应患者应用GnRHa联合个性化剂量hCG激发卵子成熟的临床研究

摘要

辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)是目前治疗不孕不育症最为行之有效的方法。控制性促排卵(controlled ovarian stimulation，COS)技术是保证ART成功的关键环节之一。其应用药物克服机体内在单卵泡发育机制，控制性地诱发多卵泡的发育和成熟，使得每一周期可获得卵子增多，相应的可移植胚胎数目增多，极大地提高了ART的成功率。与GnRHa长方案相比，GnRH拮抗剂方案具有用药少、治疗时间短，更为方便、灵活，更重要的是能够应用GnRHa激发排卵(trigger)以明显降低甚至消除卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrom，OHSS)这一具有潜在生命风险的医源性并发症的发生率，减轻了患者生理、心理上的痛苦和经济负担。但因GnRH拮抗剂在我国上市时间晚，目前对于该方案的临床应用经验尚不足，其临床妊娠率仍不能够与经典长方案所比肩，尚未在临床上推广应用。
　　常规的GnRH拮抗剂方案是应用人绒毛膜促性腺激素(human chorionicgonadotropin，hCG)诱导卵子成熟，而hCG是OHSS的重要高危因素之一。因GnRHa可置换出与GnRH受体结合的GnRHant，结合后其flare-up效应激发一过性的内源性卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)/黄体生成素(luteinizing hormone，LH)峰，故GnRHa可替代hCG诱导卵母细胞最终成熟。LH的半衰期较hCG明显缩短，不足以支持黄体发育，导致黄体功能缺陷，在有效降低OHSS风险的同时也伴随着临床妊娠率下降、流产率增高。故有学者提出GnRHa联合hCG双重激发排卵(dual trigger)方案诱导卵子成熟。
　　因此，本研究目的在于比较卵巢正常反应患者中GnRHa联合标准剂量hCG诱导卵子成熟与单用hCG的妊娠结局，并探讨GnRHa联合个性化剂量hCG对IVF-ET结局的影响，以期在降低OHSS风险的同时改善GnRH拮抗剂方案的临床妊娠结局，为临床推广应用拮抗剂方案提供参考和依据。本文分为以下几个部分，本研究共分为两个部分：
　　第一部分：GnRH拮抗剂方案中卵巢正常反应患者应用GnRHa联合标准剂量，hCG激发卵子成熟与仅用hCG妊娠结局的比较。
　　目的：
　　分析GnRH拮抗剂方案中卵巢正常反应患者应用GnRHa联合hCG双重激发排卵(dual trigger)与仅用hCG激发排卵后的胚胎质量及妊娠结局，以探讨dual trigger方案在临床上的应用价值。
　　方法：
　　本研究为应用GnRHa联合hCG双重激发排卵的前瞻性非随机临床研究，故选择同期应用hCG激发卵子成熟的周期行回顾性病例对照研究。分析2015年1月至2015年12月期间于本中心行体外受精(in vitro fertilization，IVF)/卵胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）助孕治疗的GnRH拮抗剂方案的卵巢正常反应不孕患者。纳入标准:(1)应用GnRH拮抗剂方案行控制性促排卵;(2)应用GnRHa联合5000～10000IU hCG或者单用5000～10000IUhCG激发卵子成熟;(3)卵巢正常反应:激发排卵(trigger)日血清雌二醇(estradiol，E2)水平≥500pg/ml，且≤4000pg/ml，获卵数4～20个;(4)年龄≤40岁;(5)体重指数(body mass index，BMI)＞18kg/m2，且＜30 kg/m2。排除标准:(1)卵巢低反应:诱导卵泡成熟日血清E2水平≤500pg/ml，或获卵数≤3个;(2)卵巢高反应:诱导卵泡成熟日血清E2水平≥4000pg/ml，或获卵数≥21个;(3)基础FSH＞10 IU/L;(4)既往IVF周期次数超过3次;(5)既往移植胚胎总数超过6枚;(6)子宫畸形或内膜异常者;(7)患有内分泌代谢紊乱疾病者。总共纳入325个IVF/ICSI周期。
　　采用GnRH拮抗剂方案。根据患者年龄、基础窦卵泡数(antra follicle count，AFC)、基础性激素水平、BMI及既往周期反应等，选择合适的促性腺激素(Gonadotropin，Gn)启动剂量。4～5天后行超声监测卵泡发育情况、同时监测血清激素水平，根据卵巢反应调整Gn用量。当超声下至少1个主卵泡直径≥14mm，或血清E2水平≥600pg/ml，或LH≥10IU/L时加用GnRH拮抗剂（思则凯，0.25mg/d）直至卵泡成熟。当超声监测见双侧卵巢中卵泡直径≥18mm的主卵泡达2个或者以上，或卵泡直径≥17mm的主卵泡达3个或2个以上时，根据患者trigger日发育卵泡及E2水平给予个性化的trigger方案。常规于激发排卵药物后35～36小时行经阴道超声引导下穿刺取卵。
　　结果：
　　在移植日内膜及移植胚胎质量、数量均等的情况下，dual trigger组的着床率、临床妊娠率均高于hCG组(43.4％ vs36.3％，65.1％ vs52.6％)，校正年龄差异后，差异均无统计学意义。值得注意的是，hCG组发生一例重度OHSS。
　　结论：
　　1.在GnRH拮抗剂方案卵巢正常反应患者中，与单用hCG相比，应用GnRHa联合标准剂量hCG双重激发排卵不能增加获卵数，但增加成熟卵子数、2PN数、可利用胚胎数及优质胚胎数，改善受精和胚胎质量。
　　2.Dual trigger方案与hCG方案的胚胎着床率、临床妊娠率无差异，但dual trigger方案有提高着床率及临床妊娠率的趋势。
　　3.Dual trigger方案中GnRHa的溶黄体作用可能与hCG相拮抗，在降低OHSS风险发挥重要的作用。而卵巢正常反应患者应用10000IU hCG诱导卵子成熟仍可发生OHSS，应进一步研究探索更低有效剂量hCG，以降低OHSS风险的同时获得满意的妊娠结局。
　　第二部分：GnRH拮抗剂方案中卵巢正常反应患者应用GnRHa联合个性化剂量hCG激发卵子成熟对IVF-ET结局的影响
　　目的：
　　分析GnRH拮抗剂方案中卵巢正常反应患者应用GnRHa联合个性化剂量hCG双重激发卵子成熟(dual trigger)对获卵及妊娠结局的影响，以探索卵巢正常反应患者的dual trigger方案中hCG最低有效剂量，以期在降低OHSS发生风险的同时提高妊娠率，为该方案的临床推广应用提供参考。
　　方法：
　　本研究为前瞻性队列研究。分析2015年1月至2015年12月期间于本中心行IVF/ICSI助孕治疗的应用GnRH拮抗剂联合dual trigger方案的卵巢正常反应不孕患者。纳入标准:(1)应用GnRH拮抗剂方案行控制性促排卵;(2)应用GnRHa联合hCG激发卵子成熟;(3)卵巢正常反应:诱导卵泡成熟日血清E2水平≥500pg/ml，且≤4000pg/ml，获卵数4～20个;(4)年龄≤40岁;(5)BMI＞18kg/m2，且＜30 kg/m2。排除标准:(1)卵巢低反应:诱导卵泡成熟日血清E2水平≤500pg/ml，或获卵数≤3个;(2)卵巢高反应:诱导卵泡成熟日血清E2水平≥4000pg/ml，或获卵数≥21个;(3)基础FSH＞10 IU/L;(4)既往IVF周期次数超过3次;(5)既往移植胚胎总数超过6枚;(6)子宫畸形或内膜异常者;(7)患有内分泌代谢紊乱疾病者。总共纳入273个IVF/ICSI周期。
　　结果：
　　三组间移植日内膜及移植胚胎数无差异，但B组移植的优质胚胎数较C组高（1.89±0.65 vs1.51±0.87）。三组的胚胎着床率相近。B组的临床妊娠率均最高，C组次之，A组最低，校正年龄后差异无统计学意义(67.4％ vs61.2％ vs51.6％，P=0.106)。三组均未有中重度OHSS发生。
　　结论：
　　1.根据trigger日发育卵泡数及E2水平给予GnRHa联合个性化剂量hCG trigger的GnRH拮抗剂方案卵巢正常反应患者中，GnRHa联合低剂量(1000～4000IU)hCGtrigger明显降低获卵率，但不影响其卵子成熟度和正常受精。
　　2.根据患者trigger日E2水平及发育卵泡数给予GnRHa联合个性化剂量hCGtrigger方案能在避免中重度OHSS发生的同时获得满意的妊娠结局。但GnRHa联合低剂量hCG组的妊娠率有降低趋势。
　　3.在GnRH拮抗剂方案中，GnRHa联合5000IU hCG trigger方案为卵巢正常反应患者的最优方案，在此基础上增加hCG剂量并不能提高临床妊娠率。但对于OHSS风险增高的患者，需要适当降低hCG剂量。

目录

摘要

前言

第一部分 GnRH拮抗剂方案中卵巢正常反应患者应用GnRHa联合标准剂量hCG激发卵子成熟与仅用hCG妊娠结局的比较

1 资料和方法

2 结果

3 讨论

第二部分 拮抗剂方案中卵巢正常反应患者应用GnRHa联合个性化剂量hCG激发卵子成熟对IVF-ET结局的影响

1 资料和方法

2 结果

3 讨论

全文小结

一、结论

二、不足与展望

参考文献

中英文对照缩写词表

攻读学位期间主要成果

致谢

声明