PDE4抑制剂FCPR03对LPS诱导小鼠抑郁样行为的改善作用及其机制研究

摘要

目的：抑郁症是由多种因素引起的，以持续心境低落为主要临床特征的情感性精神障碍，是一个世界性的重大心理健康问题。近年来，随着现代生活节律的不断加快，社会压力的逐渐增大，抑郁症的发病率也呈逐年升高的趋势。许多的研究认为抑郁症的发病与中枢的炎症过程有着密切联系，同时越来越多的研究也表明炎症在抑郁症的发生和发展过程中具有重要作用，抑郁症和中枢炎症之间有着某种密切联系。大量研究显示PDE4抑制剂在体内外均具有显著的抗炎作用，同时还能够通过上调cAMP/PKA/CREB信号通路产生抗抑郁的作用，然而因具有严重的恶心呕吐不良反应，限制了其在临床上的进一步应用。FCPR03是本课题组自主设计并合成的新型PDE4抑制剂，前期的实验结果显示对PDE4具有很高的选择性。基于抑郁症的神经炎症假说，本课题利用LPS建立炎症诱导的小鼠抑郁症模型，评价FCPR03对LPS诱导的小鼠抑郁样行为的改善作用，同时利用LPS诱导BV-2小胶质细胞的活化作为体外神经炎症模型，探讨FCPR03的抗神经炎症作用及其机制研究，为寻找能够改善由炎症诱导抑郁症的药物提供理论基础。
　　方法：(1)采用抑郁症行为绝望模型中悬尾和强迫游泳实验初步探讨FCPR03的抗抑郁作用。
　　(2)建立LPS诱导小鼠抑郁样行为动物模型，对小鼠腹腔注射1.2mg/kgLPS作为炎症诱导的小鼠抑郁症模型，评价FCPR03对LPS诱导小鼠抑郁样行为的改善作用及其相关机制的研究。
　　(3)利用1μg/ml LPS诱导BV-2小胶质细胞活化模拟体外神经炎症模型，评价FCPR03的体外抗神经炎症作用。
　　(4)通过观察氯胺酮/赛拉嗪联合诱导小鼠翻正反射从消失到恢复所需时间以及比格犬的致呕吐实验来评价FCPR03的致呕吐潜能。
　　结果：(1)和正常组相比，小鼠腹腔注射不同剂量FCPR0330min后，在旷场实验中的水平得分和垂直得分均没有统计学差异;而在悬尾和强迫游泳实验中，小鼠不动时间显著降低，表明FCPR03具有潜在的抗抑郁作用。
　　(2)对小鼠腹腔注射1.2mg/kg LPS24h后，小鼠体重显著降低，同时在悬尾和强迫游泳实验中小鼠不动时间显著增加，糖水偏嗜度明显降低，而连续7天灌胃给予FCPR03后，能够降低小鼠在行为学中的不动时间，增加小鼠的糖水偏嗜度，提示FCPR03可以改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。
　　(3)进一步的研究发现，FCPR03可能是通过上调cAMP/PKA/CREB信号通路，增加皮层和海马内BDNF的表达，降低p38和JNK的磷酸化水平，抑制NF-κB的活化，从而抑制炎症因子的释放，抑制中枢的神经炎症，改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。
　　(4)和正常组相比，FCPR03对赛拉嗪和氯胺酮联合麻醉后小鼠翻正反射恢复时间没有统计学差异，且不引起比格犬的呕吐反应，提示FCPR03具有较低的致呕吐潜能。
　　结论：FCPR03能够上调cAMP/PKA/CREB信号通路，降低p38和JNK的磷酸化水平，抑制NF-κB的活化，抑制炎症因子的释放，降低中枢的神经炎症，进而改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。同时，FCPR03具有较低的致呕吐潜能，提示FCPR03是一个潜在的抗抑郁候选药物。

目录

摘要

前言

第一章 FCPR03的抗抑郁效应研究

第一节 FCPR03在小鼠行为绝望模型中抗抑郁效应的研究

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

第二节 FCPR03对LPS诱导小鼠抑郁样行为的改善作用

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

第三节 讨论

第二章 FCPR03对LPS诱导小鼠抑郁样行为改善作用机制的研究

第一节 FCPR03对LPS诱导的小鼠抑郁样行为改善作用机制的研究

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

第二节 FCPR03抑制LPS诱导的小胶质细胞炎症介质释放及其机制研究

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

第三节 讨论

第三章 PDE4抑制剂FCPR03致呕吐潜能的研究

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 讨论

全文总结

参考文献

中英文缩略词表

攻读学位期间发表的论文

致谢

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