木犀草素增强亚剂量卡托普利降压作用并减少咳嗽的研究

摘要

目的：
　　血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)在抗高血压和保护靶器官方面的效应已得到公认，但其缺点是引起刺激性干咳的发生率高，因此，降低ACEI类药物咳嗽发生率具有重要的临床意义。鉴于木犀草素不但具有降压作用，而且还具有较强的抗炎作用，能降低气道高反应性等药理活性，本研究拟评估木犀草素能否增强亚剂量卡托普利降压作用并减少其咳嗽的不良反应，并探讨相互作用机制。
　　方法：
　　1)构建肾性高血压大鼠模型，检测大鼠尾动脉血压变化。
　　2)二氧化硫引咳法研究对小鼠咳嗽的影响。
　　3)雾化吸入卵白蛋白建立气道高反应性小鼠模型，ELISA法测定支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-4、IL-5及IFN-γ的含量。
　　4)MTT法检测小鼠巨噬细胞代谢活力。
　　5)ELISA法和NO检测试剂盒检测药物对巨噬细胞分泌IL-1β、IL-10、TNF-α和NO的影响。
　　6)激光共聚焦扫描显微镜检测药物对LPS诱导小鼠巨噬细胞内Ca2+浓度和pH变化的影响。
　　结果：
　　1)高血压大鼠分组给药并检测血压，结果显示，从第7天开始，给予卡托普利和木犀草素的动物血压明显下降。第14天，亚剂量卡托普利和木犀草素联用时降压效果基本达到常剂量卡托普利的效果。
　　2)小鼠咳嗽随卡托普利用量增加而增加，联用木犀草素可以降低小鼠咳嗽发生率。
　　3)木犀草素明显降低高气道反应性小鼠模型BALF中IL-4和IL-5水平，卡托普利无明显抑制作用。两者亚剂量联用能抑制IL-4和IL-5分泌，升高IFN-γ水平。
　　4)木犀草素明显抑制巨噬细胞代谢活力，降低TNF-α，IL-1β和IL-10分泌水平，而卡托普利在高浓度时有明显抑制作用，低浓度卡托普利则无明显抑制作用。两者联用能抑制TNF-α，IL-1β和IL-10的分泌，无协同效应，但有一定相加效应。另外卡托普利和木犀草素均能抑制NO的分泌，但也无协同效应。
　　5)木犀草素和卡托普利明显降低胞内Ca2+浓度，升高胞内pH，但两者联用对胞内Ca2+浓度和pH变化无明显协同效应。
　　结论：
　　1)亚剂量木犀草素和亚剂量卡托普利联用基本能达到常剂量卡托普利的降压效果。
　　2)亚剂量卡托普利和木犀草素联用能减少前者导致的小鼠咳嗽发生率，其机制可能与卡托普利剂量下降以及木犀草素能抑制IL-4、IL-5分泌，增加IFN-γ水平，调节TH1和TH2细胞比例有关。
　　3)体外卡托普利和木犀草素联用虽无明显协同抗炎作用，但有一定相加效应，木犀草素的抗炎作用对减少卡托普利咳嗽发生频率可能有帮助，其抗炎机制可能通过降低细胞内Ca2+浓度、升高pH值、抑制巨噬细胞分泌促炎细胞因子等功能有关。

目录

摘要

前言

第一章 木犀草素和卡托普利对高血压大鼠模型的影响

第一节 构建肾性高血压大鼠模型

第二节 木犀草素和卡托普利对高血压大鼠模型血压变化的影响

第二章 木犀草素和卡托普利对小鼠咳嗽的影响

第一节 卡托普利和木犀草素分别对小鼠咳嗽次数的影响

第二节 卡托普利和木犀草素联用对小鼠咳嗽次数的影响

第三章 木犀草素和卡托普利对高气道反应性小鼠的影响

第一节 构建高气道反应性小鼠模型

第二节 木犀草素和卡托普利对高气道反应性小鼠肺泡灌洗液炎症

第四章 木犀草素和卡托普利体外对LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞功能的影响

第一节 木犀草素和卡托普利对LPS诱导小鼠巨噬细胞代谢活力的影响

第二节 木犀草素和卡托普利对LPS诱导小鼠巨噬细胞分泌炎症因子IL-1β、IL-10和TNF-α的影响

第三节 木犀草素和卡托普利联用对LPS诱导小鼠巨噬细胞细胞分泌炎症因子IL-1β、IL-10和TNF-α的影响

第四节 木犀草素和卡托普利对LPS诱导小鼠巨噬细胞细胞分泌一氧化氮(NO)的影响

第五节 木犀草素和卡托普利对LPS诱导小鼠巨噬细胞内钙离子浓度的影响

第六节 木犀草素和卡托普利对LPS诱导小鼠巨噬细胞内pH值的影响

讨论与结论

参考文献

攻读学位期间成果

致谢

声明