海洋真菌次生代谢产物Aspergillipeptide D的抗HSV-1活性及机理研究

摘要

目的：从海洋微生物次生代谢产物中筛选具有新结构、新机制的抗病毒先导化合物，并对其抗病毒活性及分子机理进行初步探讨，为开发新型抗病毒海洋药物奠定基础。 方法：通过CPE实验从46种海洋微生物次生代谢产物中筛选出了具有抗病毒活性的结构新颖的多肽化合物Aspergillipeptide D，MTT检测了其细胞毒性，空斑减数实验检测了其对HSV-1病毒及其耐药株感染的治疗效果，并建立HSV-1病毒潜伏感染模型研究了Aspergillipeptide D对病毒潜伏感染的影响；通过空斑减数实验、qPCR和Western blotting检测了Aspergillipeptide D对HSV-1病毒不同作用方式的影响，并通过激光共聚焦、IP和质谱分析初步探讨了Aspergillipeptide D影响病毒感染的分子机制。 结果：Aspergillipeptide D对Vero细胞的毒性较小，CC50值为208.723±9.717μM。Aspergillipeptide D对HSV-1正常株和耐药株均具显著的抗病毒效果，并能促进潜伏期病毒的裂解性相关基因表达；Aspergillipeptide D不能直接灭活病毒，对病毒吸附、穿刺没有明显影响，但对HSV-1具有显著的感染后治疗作用，呈浓度和时间依赖性，对病毒扩散也有抑制作用；Aspergillipeptide D对病毒DNA拷贝量无影响，但抑制病毒晚期基因表达，尤其对病毒晚期糖蛋白gB的表达及其在内质网和高尔基体的定位产生显著影响，并抑制gB蛋白与细胞蛋白的相互作用。 结论：Aspergillipeptide D对HSV-1病毒正常株和耐药株均具有显著抗病毒效果，对潜伏期病毒也具有促再激活的潜力。Aspergillipeptide D抑制病毒晚期蛋白gB的表达及其与细胞蛋白的相互作用，从而影响病毒的感染和扩散，gB是Aspergillipeptide D的潜在作用靶点。

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