APOE基因多态性与卒中后抑郁发病风险的关联性研究

摘要

背景与目的：卒中后抑郁（the post-stroke depression,PSD）是脑卒中常见的并发症，以情绪低落、压抑、焦虑、冷漠等精神情感障碍为主要特征，严重影响患者的康复和生活质量，并增加脑卒中的病死率。该疾病的发生、发展机制是当前研究领域有待解决的重要课题，近年来的研究显示PSD发生在不同个体间存在遗传易感性差异，后者与个体对脑卒中后神经对损伤的修复能力密切相关。本研究以脑卒中患者为研究对象，开展PSD的分子流行病学和区域性脑功能研究，以期阐明载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）基因编码区第130密码子（rs429358，C突变成T，对应编码产物由Cysteine突变成Arginine）及第176密码子（rs7412，C突变成T，对应编码产物由Arginine突变成Cysteine）遗传多态性是否影响PSD的发病，为PSD的防治提供新的流行病学理论依据。 方法：采用以医院为基础的病例-对照研究，所有的研究对象均来自于广西地区，脑梗死的诊断通过中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2010）诊断标准确认，PSD的诊断通过中国精神障碍分类与诊断标准第三版确认，采用24项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale-24，HAMD-24)评分结果来确定抑郁程度。对照组为体检正常且无家族遗传易感的志愿者，三组在性别、年龄、民族等混杂因素上进行频数匹配。采用TaqMan-MGB-PCR和基因测序方法来检测APOE基因有无突变，而脑功能则通过区域性脑血流（the regionalresting-state cerebral blood flow，rCBF）来评价，后者采用SPECT-CT脑灌注显像进行检测；通过Logistic回归模型确定目的基因与PSD风险的关系，采用比数比（odd ratios,OR）及95%可信区间（95%confidence interval,CI）分析具体风险值。 结果：（1）本次研究共收集到164例脑梗死患者，其中76例并发了PSD，发生率为46.3%。（2）APOE编码区两个多态性即rs429358和rs7412在健康控制中的分布符合遗传平衡定律（P＞0.05）。（3）APOE编码区rs7412基因型及等位基因在PSD组、NPSD组及健康对照组间的分布差异无统计学意义（P＞0.05）。（4）在PSD组中，带有APOE rs429358C等位基因的基因型（即rs429358TC/CC）频率高于NPSD组及健康对照组，分别为47.4%vs.20.5%vs.22.0%，这种差异具有统计学意义（P＜0.05）。（5）经应用多因素Logistic回归分析，结果显示：APOE rs429358C等位基因增加PSD发病风险，对应OR（95%CI）为3.39（1.90-6.05）（PSD组vs.NPSD组）、3.21（1.88-5.48）（PSD组vs.健康对照组）或3.28（2.07-5.22）（PSD组vs.NPSD组+健康对照组）；而且，APOE rs429358风险等位基因的数量大小影响PSD发病的风险大小，带有一个风险等位基因的个体与不带有这种风险等位基因者（即rs429358-TT）相比，其发展成PSD的风险为3.17（1.42-7.05）倍，如果带有两个风险等位基因时，对应的发病风险达到11.24（2.98-42.40）倍。（6）APOE rs429358基因型影响血糖及血总胆固醇水平，rs429358-TC/CC携带者为7.03±3.40mM和6.87±3.05mM，而rs429358-TT携带者则分别为5.35±0.84mM和5.29±2.49mM。（7）APOE rs429358基因型有意义地与PSD抑郁程度相关（P＜0.05）。（8）rCBF在PSD患者大脑两侧分布存在区域性差异，其中左侧颞叶和顶叶的rCBF值低于右侧（P＜0.05）；而在NPSD患者中并不存在这种区域性差异。（9）APOE rs429358基因型有意义地影响区域性rCBF，携带rs429358-TT者其左侧颞叶的rCBF比携带rs429358-TC/CC者高，相对价值分别为0.74±0.15和0.67±0.16，差异具有统计学意义（P＜0.05）；值得注意的是，在带有rs429358-TT的个体中，双侧大脑rCBF分布，无明显差异，但在带有rs429358-TC/CC的个体中，左侧颞叶和顶叶的rCBF相对价值均高于右侧。 结论：APOE基因rs429358多态性增加PSD的发病风险，这种风险的增加可能与其调节区域性脑血流有关。

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