扶正法对乳腺癌新辅助化疗患者疗效及代谢组学规律的影响初探

摘要

目的:
　　观察中医扶正法对乳腺癌新辅助化疗的“增效”作用，并运用代谢组学对化疗前后人体内环境的变化进行动态描述，进一步探索扶正药物疗效与代谢组学变化之间的相关性，以期对扶正法的干预效果进行预测。
　　方法:
　　本研究采用前瞻性随机对照研究，对符合标准的乳腺癌新辅助化疗患者随机分为治疗组（新辅助化疗+参芪扶正注射液组）和对照组（单纯新辅助化疗组），治疗组和对照组分别为17和18例患者，两组均予新辅助化疗(化疗方案为TEC、EC-T(H)、TCH、FEC-T方案（剂量参考2013版NCCN乳腺癌临床实践指南），治疗组加用参芪扶正注射液于每次化疗当天至化疗后第6天连续给药（静脉滴注，250ml/次，1次/天，21天/周期，共3周期），分别于化疗开始前1天、第3周期化疗后第10天留取血浆、晨尿。化疗3周期结束后评估化疗疗效，疗效评价指标为反应率:CR（完全缓解）或PR（部分缓解）的患者占所有患者的比率;并采用超高效液相色谱质谱分析仪(UPLC/Q-TOFMS)分别作血浆和晨尿的代谢组学分析，通过Analyte软件获得对照组和治疗组化疗前后的代谢轮廓图谱，采用MarkerView4.1软件对代谢指纹图谱进行色谱合并，峰判别、峰对齐和归一化等预处理，经预处理后的数据运用偏最小二乘判别分析(PLS-DA)和共识正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)模式识别技术，对得到的谱图积分进行分析，比较对照组的受试者与治疗组的受试者血浆及晨尿代谢成分的差异，根据OPLS-DA的VIP值（VIP值＞1.85）找出对分组贡献较大相关的体内小分子化合物，结合化合物的生物学意义，根据质谱同位素匹配HMDB数据库的检索结果，对影响化疗疗效的潜在生物标志物进行鉴定。
　　结果:
　　1.临床疗效:治疗组和对照组的有效率分别是58.8％(10/17) VS50.0％(9/18)。前者略高于后者，差异不具有统计学意义(P＞0.05);
　　2.代谢组学分析:血浆代谢组学分析结果显示:对照组和治疗组化疗后均发生了明显差异，共有13个代谢物在化疗前后出现了明显的变化，但对照组和治疗组化疗前后发生变化的程度不一致，其中磷酸羟基丙酮酸、硬脂酸、β-生育酚、棕榈酰胺、骨化醇、Myrigalone E、泛醌4、阿尔法CEHC在两组化疗后均较化疗前下调(P＜0.05);二十三烷酸、神经酰胺均在化疗后较前上调(P＜0.05);维生素K2、伞形花内酯则在对照组化疗后呈下降趋势(P＜0.05)，在治疗组无明显变化(P＞0.05)。这些化合物与氨基酸、脂类、脂肪酸和维生素代谢通路相关。晨尿代谢组学分析结果显示:对照组和治疗组化疗后均发生明显的差异，共有10个代谢物在化疗前后出现了明显变化，对照组和治疗组化疗前后发生变化的程度不一致，其中棕榈酰胺、肌酸酐在两组化疗后均较化疗前上调(P＜0.05);溶血磷脂、溶血卵磷脂P、硬脂酸酰胺（十八酰胺）、别鹅去氧胆酸、泛醌4均较化疗前下调(P＜0.05);吲哚乙酰谷氨酰胺在对照组化疗后较化疗前升高(P＜0.05)，治疗组化疗前后无明显变化(P＞0.05);5-羟基吲哚乙酸、1-（丙二氨基）环丙烷羧酸在两组化疗前后均无明显变化(P＞0.05)。与血浆代谢组学变化相仿，对照组和治疗组的晨尿代谢组学差异主要体现在氨基酸、脂类、脂肪酸和能量代谢通路。
　　结论:
　　1.参芪扶正液并未使乳腺癌新辅助化疗明显增效。
　　2.参芪扶正液可改善化疗引起的内环境代谢紊乱，扶正法可能对提高化疗疗效有积极的作用。

目录

声明

摘要

引言

第一部分 文献研究

第一节 现代医学研究概况

一、“肿瘤内环境”与肿瘤形成机制的关系

二、人体内环境具有天然的抗肿瘤能力

三、改善内环境可以对化疗起到“增效”作用

四、代谢组学为人体内环境失衡提供评估依据

第二节 中医学研究

一、扶正法在肿瘤治疗中的应用与发展

二、参芪扶正液在肿瘤治疗中的研究现状

第三节 问题与展望

第二部分 扶正法对乳腺癌新辅助化疗疗效影响的临床研究

第一节 扶正法对乳腺癌新辅助化疗疗效影响的临床研究方案

一、总体设计

二、研究资料

三、研究方法

第二节 扶正法对乳腺癌新辅助化疗疗效影响的临床研究结果

一、基线情况

二、两组间疗效的比较

三、安全性检测及药物不良反应观察

第三部分 扶正法对乳腺癌新辅助化疗代谢组学规律的研究

第一节 扶正法对乳腺癌新辅助化疗代澍组学规律的研究方案

一、研究资料

二、研究方法

第二节 扶正法对乳腺癌新辅助化疗代谢组学规律的研究结果

一、典型代谢指纹图谱

二、代谢组学分析的方法学考察

三、代谢组学数据分析

四、安全性检测及药物不良反应观察

第三节 分析及讨论

一、理论分析

二、结果分析

三、总结

结语

参考文献

附录

致谢