含芳酰胺寡聚配合物作为MRI造影剂的研究

摘要

磁共振成像（MRI）技术是八十年代以来医学影像诊断学中的最新技术之一，30％以上的这类诊断都需要用到磁共振成像造影剂（MRIcontrastagent）。目前临床上使用的造影剂大多数为Gd离子与多羧酸形成的小分子配合物，但此类配合物弛豫效率不够高并且不具靶向性。 本文通过对苯二胺与乙二胺四乙酸二酐（EDTAA）、二乙三胺五乙酸二酐（DTPAA）的缩聚反应，合成了两种分子量比较适中的含芳酰胺寡聚配体，进而分别与Gd3+、Mn2+和Fe3+配位络合，制备出两个系列含芳酰胺寡聚配合物，采用现代分析测试手段确定了配合物的组成与结构，并研究了它们的弛豫性能以及在动物体内的急性毒性。 （1）两种含芳酰胺寡聚配体的制备与原料的加料顺序、反应温度、反应时间等因素有关。研究结果表明，当反应条件为：酸酐与对苯二胺同时加料，反应温度在25～30℃，反应时间为3h，两种寡聚配体的产率都达到80％以上，GPC测试说明两种寡聚配体的数均分子量比较适中，在2000～4000之间。同时用元素分析、红外、核磁共振等手段对寡聚乙二胺-N，N’-二（乙酰苯胺）-N，N’-二乙酸（H2L1）和寡聚二乙三胺-N，N”-二（乙酰苯胺）-N，N’，N”-三乙酸（H3L2）两个配体的组成、结构进行了分析与表征。 （2）利用合成的寡聚配体H2L1与H3L2分别与Gd3+、Mn2+和Fe3+离子在溶液进行配位反应，得到六种配合物Gd-L1、Mn-L1、Fe-L1、Gd-L2、Mn-L2和Fe-L2。经过元素分析、红外光谱、化学滴定法和热重-差热表征后，基本确定它们的组成分别为：GdL1Cl·3H2O、MnL1·H2O、FeL1Cl·H2O、GdL2·2H2O、Na[MnL2]·H2O和FeL2·H2O。寡聚配体的每个链节与一个金属离子配位，每个链节中的羧基脱质子后参与配位。 （3）用反转恢复法测试了Gd-L1、Gd-L2和Gd-DTPA的纵向弛豫时间T1，研究了配合物Gd-L1、Gd-L2体外弛豫性能。结果表明，Gd-L1和Gd-L2的弛豫率分别为5.940mmol·L-1·s-1、8.583mmol·L-1·s-1，与小分子配合物Gd-DTPA（4.373mmol·L-1·s-1）相比，体外弛豫性能有明显的提高。 （4）对Gd-L1、Gd-L2、Gd-DTPA和GdCl3在同等条件下进行固定剂量动物急性毒性实验，实验结果表明，GdCl3的半数致死量LD50有可能在200～2000mg/kg，甚至更小，死亡率为90％；而Gd-L1、Gd-L2和Gd-DTPA的LD50都大于2000mg/kg，死亡率分别为20％、20％和10％。

目录

文摘

英文文摘

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第一章 绪论

1.1磁共振(MRI)技术概述

1.2磁共振造影剂(MRI Contrast Agents)

1.2.1 MRI造影剂的分类

1.2.2 MRI造影剂的基本条件

1.3 MRI造影剂的研究进展

1.3.1水溶性顺磁性物质

1.3.2超顺磁性物质

1.4本论文研究背景和选题意义

第二章 乙二胺四乙酸二酐与二乙三胺五乙酸二酐的合成与表征

2.1引言

2.2实验部分

2.2.1实验仪器

2.2.2实验试剂

2.2.3乙二胺四乙酸二酐(EDTAA)的合成

2.2.4二乙三胺五乙酸二酐(DTPAA)的合成

2.3结果与讨论

2.3.1制备EDTAA、DTPAA方案的选择

2.3.2 EDTAA、DTPAA的制备

2.3.2 EDTAA、DTPAA的一般性质

2.3.3 EDTAA、DTPAA的红外图谱分析

2.4本章小结

第三章含芳酰胺寡聚配体的合成与表征

3.1引言

3.2实验部分

3.2.1合成路线

3.2.2实验仪器

3.2.3实验试剂

3.2.4寡聚乙二胺-N,N'-二(乙酰苯胺)-N，N’-二乙酸(H2L1)的合成

3.2.5寡聚二乙三胺-N,N”-二(乙酰苯胺)-N，N’,N”-三乙酸(H3L2)的合成

3.2.6 H2L1和H3L2的相对粘度测定

3.2.7 H2L1和H3L2的GPC测定

3.2.8 H2L1和H3L2的红外光谱测定

3.3结果与讨论

3.3.1 H2L1和H3L2的合成

3.3.2 H2L1和H3L2的GPC分析

3.3.3 H2L1和H3L2的一般性质

3.3.4 H2L1和H3L2的红外光谱分析

3.3.5 H2L1和H3L2的核磁共振分析

3.4本章小结

第四章含芳酰胺寡聚配合物的合成与表征

4.1引言

4.2实验部分

4.2.1合成路线

4.2.2实验仪器

4.2.3实验试剂

4.2.4寡聚乙二胺-N，N'-二(乙酰苯胺)-N，N’-二乙酸配合物(ME1)的合成

4.2.5寡聚二乙三胺-N，N”-二(乙酰苯胺)-N，N’,N” 三乙酸配合物(ML2)的合成

4.2.6金属离子含量的测定

4.2.7 ME1和ML2的红外光谱测定

4.2.8 ME1和ML2的热重-差热分析

4.3结果与讨论

4.3.1 ME1和ML2的合成

4.3.2 ML1和ML2的一般性质

4.3.3金属离子含量的测定

4.3.4 ME1和ML2的红外光谱分析

4.3.5 ME1和ML2的热重—差热分析

4.4本章小结

第五章含芳酰胺寡聚配合物体外弛豫性能与急性毒性的研究

5.1引言

5.2实验部分

5.2.1实验仪器

5.2.2实验试剂

5.2.3毒性实验

5.2.4配合物弛豫性能的测试

5.3结果与讨论

5.3.1急性毒性

5.3.2配合物弛豫性能的研究

5.4本章小结

结论与展望

1结论

2后续工作建议与展望

参考文献

攻读学位期间发表的文章

致谢