孤啡肽不同修饰的构效关系研究：孤啡肽受体激动剂和拮抗剂的检定

摘要

本研究合成了两个系列的N/OFQ相关类似物，用以研究这些不同修饰之间的组合关系。。第一个系列的N末端为Phe，第二个系列的N末端为Nphe，所有的类似物都是C末端酰胺化。这些化合物通过大鼠脑细胞膜亲和试验和小鼠输精管实验进行了检定。结果显示第一系列的化合物都有比N/OFQ更高的亲和性效价。第二系列的类似物在MVD实验中都竞争性地拮抗N/OFQ的作用。在小鼠输精管实验中，这些肽在10μM浓度下仍未表现出任何残余的激动活性，第二系列的类似物的pA2值从7.14到8.39。 通过工作，笔者探讨了这些不同修饰的组合关系，以及它们增加亲和力和活性的效果。结果显示这些修饰有协同增效作用，而且N-末端的替换使得类似物由NOP受体激动剂转变为NOP受体拮抗剂。此外研究报道了一些NOP受体的高效激动剂和拮抗剂，其中尤以[(pF)Phe4，Aib7，Aib11，Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2和[Nphe1，(pF)Phe4，Aib7，Aib11，Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2突出。这些N/OFQ的类似物对研究N/OFQ/NOP系统的神经生物学来说是新的有用药理学工具。

目录

文摘

英文文摘

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前言

1内源性阿片系统

2NOP受体与N/OFQ系统

2.1NOP受体

2.2N/OFQ的发现及组织分布

2.3NOP受体及N/OFQ的功能

2.4NOP受体的配体研究进展

2.5NOP受体与N/OFQ构效关系的研究

立题依据

材料与方法

一材料

二方法

结果与讨论

1肽合成与纯化

2N/OFQ N-末端连续引入假肽健类似物的生物检定试验

3N/OFQ的多种修饰的组合的类似物的生物检定

3.1放射配体受体亲和实验

3.2MVD实验

3.3[p(F)Phe4,Aib11,Arg14,Lys15]N/OFQ-NH1的其它生理实验检定

3.4[Nphe1,p(F)Phe4,Aib11,Arg14,Lys15]N/OFQ-NH2的其它生理实验检定

3.5[Aib7,Aib11]N/OFQ-NH2生理实验

3.6[Nphe1]N/OFQ(1-13)-NH2对心血管系统的影响

结论

参考文献

在读期间发表论文索引

致谢

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