鬼臼毒素类抗癌及抗艾滋病药物的设计、合成及活性研究

摘要

鬼臼毒素及其衍生物是一类具有显著生理活性的木脂素类化合物，其生理活性主要表现为抗肿瘤活性及抗病毒活性。以鬼臼毒素为先导化合物，经过选择性优化得到的衍生物etoposide(VP-16)，toniposide(VM-26)和etopophos等作为抗肿瘤药物，广泛用于小细胞肺癌，非何杰氏病，急性单核细胞白血病，髓性单核细胞白血病，乳腺癌，膀胱癌，睾丸癌等多种肿瘤的治疗。此外，鬼臼毒素类化合物还广泛应用于疱疹和尖锐湿疣等病毒性疾病的治疗。为了寻找更加高效低毒和良好水溶性的鬼臼毒素类药物，本论文通过拼合原理设计合成了三类化合物，主要内容有： 一、在保持4'-去甲表鬼臼应有抗肿瘤活性骨架的基础上，考虑到代谢类抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)具有较好的水溶性，L-氨基酸在人体内具有特殊的生理作用，以氨基酸作连结基，合成了二十七个含不同氨基酸或不同碳链的鬼臼毒素类衍生物。通过对其抗肿瘤活性、脂水分配系数、在不同介质中稳定性及与DNA的作用的研究，发现该类化合物对白血病(HL-60及K562)和人肺癌(A-549)肿瘤细胞有比VP-16和5-FU更明显的细胞毒性，其中氨基酸为苯丙氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸等极性较小的氨基酸时化合物的细胞毒活性较强。进一步研究表明，该类化合物有比较理想的脂水分配系数，在人血浆、鼠血浆和磷酸缓冲溶液中的稳定性较好，且与小牛胸腺DNA有弱的相互作用。 二、为了拓展鬼臼类化合物的生理活性范围，分别以鬼臼和胸腺嘧啶脱氧核苷为原料，分别制得抗HIV-1类药物司坦夫定(d4T)和A环修饰的鬼臼毒素类似物6，7-二-脱氧亚甲基-6，7-二甲氧基-表鬼臼。再以氨基酸作连结基，利用拼合原理合成六个含核苷的鬼臼类衍生物。抗HIV-1活性试验结果表明，所合成的化合物对正常细胞的毒性比鬼臼毒素降低100倍以上，但同时对HIV-1病变细胞的活性也降低。 三、为了进一步研究鬼臼类衍生物抗HIV-1病毒的构效关系，合成了五个不同结构和不同构型的d4T甲酰鬼臼酰胺类化合物，以及5-FU乙酸鬼臼类似物的酯。通过对这些衍生物的抗HIV-1活性研究表明，化合物14d的抗HIV-1活性最高，治疗指数TI为466.91。通过对构效关系的分析，初步得出鬼臼毒素类衍生物具有抗HIV-1活性的基本结构特征是：4'-位去甲基、A-环开环并甲醚化及4-位为氮碳等小极性基团取代。

目录

文摘

英文文摘

原创性声明及关于学位论文使用授权的声明

第一章鬼臼毒素类化合物和核苷类药物研究进展

第二章鬼臼类药物的设计策略

第三章4β-4-脱氧-氮取代的氨基酸(5-Fu基)-烷醇酯-4′-去甲表鬼臼衍生物的合成及其生物活性研究

第四章含核苷的鬼臼类衍生物的合成及抗HIV活性研究(Part Ⅰ)

第五章含核苷的鬼臼类衍生物的合成及抗HIV活性研究(PartⅡ)

博士期间的成果

致谢