计算化学在抗癌药物研究和原子化能预测中的应用

摘要

定量结构-活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)方法是目前国际上一个活跃的研究领域，QSAR 的研究对象包括化合物的生物活性、毒性、药物的各种代谢动力学参数和生物利用度以及分子的各种物理化学性质和环境行为等，研究领域涉及生物、化学以及环境科学等诸多学科。QSAR方法从化合物的分子结构和活性/性质的实验结果出发，依据不同需要和研究深度，可建立相关的二维、三维或多维模型，推论出化合物某些性质的影响因素，并估测未知化合物的生物活性和生态学效应。 本论文第一章主要介绍了QSAR方法的发展历史、基本原理、方法及研究进展。 论文第二章主要从99个鬼臼毒素衍生物的抗癌(KB)活性数据ID50出发，采用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)方法系统地进行了三维定量构效关系(QSAR)研究。所得CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数(q2)分别为0.644和0.764，非交叉验证相关系数(r2)为0.930和0.964，标准偏差(S)0.134和0.096，对预测集的预测值与实验值线性相关系数为0.706和0.683。 论文第三章针对兰州大学化学化工学院自主设计合成的38个鬼臼毒素衍生物对肺癌肿瘤细胞(A-549)的细胞活性抑制率采用比较分子相似因子分析(CoMSIA)方法建立了三维定量构效关系模型，模型的交叉验证系数为0.665，非交叉验证相关系数(r2)为0.993，最佳主成分为4，该模型对测试集化合物预测值与实验值对比图的线性相关系数(R2)为0.946。论文第二、三章获得的模型初步解释了已知化合物的活性，提出的一些观点丰富并充实了对鬼臼毒素抗癌机理的理解，也为设计新的化合物提供了有益的思路和参考。 近些年来，由于支撑向量机(Support Vector Machine，SVM)在机器学习方面的卓越性能，对其的关注也越来越多。 本文第四章在文献采用B3LYP-SVM方法(利用SVM方法校正B3LYP/6-311G(3df,2p)计算结果)预测分子生成焓取得成功的基础上，对分子原子化能的理论计算做出尝试。对250个分子298K时原子化能计算的平均绝对误差(Mean Absolute Deviation，MAD)和最大误差(Maximum Deviation，MD)分别为2.079kcal/mol和11.358kcal/mol，极大减小了单纯B3LYP方法(MAD和MD分别为12.70kcal/mol和157.02kcal/mol)的计算误差。该预测原子化能的模型方法简单易行、花费少、预测精度高，并且具有良好的泛化能力，达到了预期目标。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章文献综述及课题选择

1.1引言

1.2 QSAR基本原理及发展

1.2.1常用3D-QSAR方法介绍

1.2.2 4D-QSAR方法简介

1.3 QSAR模型建立方法

1.3.1多元线性回归(MLR)

1.3.2主成分回归(PCA)

1.3.3偏最小二乘法(PLS)

1.3.4人工神经网络(ANN)

1.4 QSAR主要结构参数

1.4.1疏水参数

1.4.2电性参数

1.4.3立体参数

1.4.4拓扑参数

1.4.5理化性质参数

1.4.6纯粹的结构参数

1.5 QSAR研究相关软件

1.6 QSAR在药物分子设计中的应用

1.6.1农药领域

1.6.2医药领域

参考文献

第二章一类鬼臼毒素衍生物抗癌(KB细胞)活性的QSAR研究

2.1引言

2.2计算方法

2.2.1化合物药效构象的选择

2.2.2叠合规则

2.3 CoMFA和CoMSIA模型的建立

2.3.1 CoMFA建模

2.3.2 CoMSIA建模

2.4结果分析与讨论

2.5结论

参考文献

第三章一类鬼臼毒素衍生物抗癌(A-549)活性的QSAR研究

3.1引言

3.2计算方法

3.2.1选择化合物及活性数据

3.2.2活性构象确定及分子叠合

3.2.3 CoMSIA与PLS分析

3.3结果与讨论

3.3.1 CoMSIA模型

3.3.2 CoMSIA三维等值面图

3.4结论

参考文献

第四章B3LYP-SVM方法预测分子的原子化能

4.1引言

4.2计算方法

4.2.1密度泛函原理

4.2.2支持向量机

4.2.3原子化能的计算

4.3计算工具

4.3.1 Gaussian

4.3.2自由软件R

4.4计算结果与讨论

4.5结论

参考文献

在学期间的研究成果

致 谢

附录1：描述符计算值列表