气体信号分子硫化氢在脓毒症中神经内分泌的调控机制

摘要

脓毒症的定义为感染合并全身炎症反应综合征。脓毒症可进展为重症脓毒症、脓毒性休克，是 ICU患者死亡的首要原因。目前其发病机制仍未完全阐明且仍无有效治疗方法。硫化氢（H2S）是近年新发现的可内源性生成的气体信号分子，参与包括脓毒症在内的多种疾病的病理过程。
　　本研究共分两部分：
　　1.H2S对脓毒症大鼠电解质和肾功的影响
　　目的：探讨H2S对脓毒症大鼠电解质及肾功能的影响。
　　方法：92只雄性大鼠，20只随机分为正常大鼠组和脓毒症6 h、12 h、24 h组(每组n=5)。72只分为：阴性对照组；脓毒症+生理盐水组；脓毒症+硫氢化钠（NaHS）组；脓毒症+炔丙基甘氨酸（PAG）组（每组n=18）。术前1 h分别经腹腔注射生理盐水、NaHS、PAG。相应时间处死后留取血浆标本，使用全自动生化分析仪检测血浆电解质和肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）浓度。
　　结果：脓毒症大鼠血浆 Na+浓度先增高再逐渐降低而后再次升高至正常水平；血浆Cl-浓度逐渐增高，至脓毒症6 h后随脓毒症时间延长逐渐降低；血浆K+、BUN和Cr均呈时间依赖性升高；术后血浆Ca2+浓度显著降低。与脓毒症+生理盐水组相比，脓毒症+NaHS组术后血浆Na+、K+、Cl-、Cr和BUN浓度均显著降低（P<0.05），Ca2+浓度变化无统计学差异（P>0.05）。脓毒症+PAG组术后各时间点血浆Na+、Cl-、K+、BUN和Cr浓度均显著升高（P<0.05），血浆Ca2+浓度变化无统计学差异（P>0.05）。
　　结论：脓毒症可引起血浆电解质紊乱。脓毒症早期即出现肾功能损伤并随病程时间延长而逐渐加重。脓毒症时 H2S可能通过影响肾功能而达到调节血浆电解质浓度的目的。
　　2.脓毒症时硫化氢对大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴应答的影响
　　目的：探讨脓毒症时 H2S对血清皮质酮（CORT）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）含量的影响。
　　方法：以盲肠结扎穿刺法（CLP）制作脓毒症大鼠模型，63只大鼠随机分为9组（每组n=7）：阴性对照组；脓毒症6h、12h、24h组；脓毒症12h+生理盐水组；脓毒症12h+NaHS组；脓毒症12h+羟氨（HA）+PAG组；脓毒症12h+HA组；CLP12h+PAG组。脓毒症不同时间组大鼠分别于造模后6h、12h、24h处死，脓毒症+给药组大鼠于术前1h给予不同药物后于造模后12h处死。收集血清及下丘脑组织标本；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清CORT、ACTH和下丘脑CRH含量。
　　结果：1.造模后6h、12h、24h脓毒症大鼠血清CORT、ACTH和下丘脑CRH含量均升高（P<0.05），造模后12h、24h大鼠血清CORT、ACTH和下丘脑CRH含量均高于造模后6h（P<0.05），造模后24h血清 CORT水平低于术后12h（P<0.05），造模后24h血清ACTH高于术后12h（P<0.05）。2.脓毒症时腹腔注射NaHS使CORT、ACTH和下丘脑CRH浓度降低（P<0.05）。3.脓毒症时同时抑制中枢/外周内源性 H2S生成使 CORT、ACTH和下丘脑 CRH浓度升高（P<0.05）。单独抑制中枢H2S生成使脓毒症大鼠血清CORT、ACTH和下丘脑CRH浓度显著升高（P<0.05）；单独抑制外周H2S生成使脓毒症大鼠血清CORT浓度升高（P<0.05），下丘脑CRH浓度降低（P<0.05），但不影响血清ACTH浓度浓度（P>0.05）。
　　结论：脓毒症时HPA轴激活，H2S通过中枢和外周机制抑制HPA轴应答。

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第一章 前言

第二章 正文

第一部分硫化氢对脓毒症大鼠电解质和肾功的影响

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

第二部分硫化氢对脓毒症大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴应答的影响

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

第三章 结论

参考文献

英文缩略词表

在学期间研究成果

致谢