CutA二价阳离子耐受蛋白(Escherichia coli)类似物(CUTA)与BACE1相互作用并调节APPβ-剪切

摘要

大脑内具有神经毒性的β-淀粉样蛋白(Aβ)的累积在阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)的发病过程中处于中心地位。Aβ是由β-分泌酶和γ-分泌酶对β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor proten,APP)顺序剪切后产生的。Β-位点APP剪切酶1(β-site APP cleaving enzyme1,BACE1)被认为是主要的β-分泌酶,并与AD密切相关。尽管关于BACE1的调节和功能还不十分清楚,但研究表明BACE1主要定位于Golgi/TGN以及内含体等酸性细胞器中,这些细胞器能为BACE1的活性提供最佳pH。因此,BACE1的亚细胞定位在很大程度上会影响Aβ的产生。
　　 在本文的研究中,我们鉴定出了一种新的与BACE1相互作用的蛋白,即E.coli的CutA二价阳离子耐受蛋白类似物(CUTA)。哺乳动物CUTA被认为能调节乙酰胆碱酯酶的活性和铜离子平衡,这两者在AD的病理学中均处于重要地位。然而关于CUTA的基本性质和确切功能还不清楚。我们的结果显示,人CUTA有多种N端存在差异的异构体,它们包含了重链和轻链两种成分。其中,CUTA异构体1的重链成分具有最长的N端并与膜结合,而轻链成分则是在N端不同位点截短的蛋白,并定位于细胞质。重要的是,我们发现CUTA异构体1的重链成分能通过其N端与BACE1的跨膜区域相互作用,二者的相互作用主要发生在Golgi/TGN。过表达或RNA干扰下调CUTA分别会减少或增加BACE1介导的APP剪切和Aβ的分泌。同时,RNA干扰CUTA还会减慢BACE1在细胞内从Golgi/TGN向细胞表面的转运,并减少细胞表面稳定状态的BACE1的水平。与此同时,我们还发现CUTA轻链的水平在AD大脑中下降。因此,我们的结果不仅鉴定出了一种新的与BACE1相互作用并调节其在细胞内的转运和APP剪切的因子,同时还阐明了CUTA的一项新的功能,提示其可能参与AD的病理进程。