SNX12在老年性痴呆症中的作用机制

摘要

不溶性Aβ(β-amyloid, Aβ)的沉积是阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)发病的中心环节，Aβ是由β分泌酶和γ分泌酶顺序切割β淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）产生的，而β位点APP剪切酶1(β-site APP cleaving enzyme1，BACE1)被认为是主要的β分泌酶，所以BACE1是Aβ形成的关键酶。BACE1与APP在细胞内的转运过程受到许多因素的调节，它们在质膜、内体/溶酶体、TGN以及早期分泌途径之间的转运和定位在很大程度上影响了Aβ的产生，近年来已经成为AD研究及治疗靶点的热点之一。
　　 SNX12(Sorting nexin 12，SNX12)是SNX家族的一个成员，SNX家族蛋白主要介导蛋白质运输和转运。本论文的研究中发现，SNX12广泛在脑组织表达，而且主要定位于早期内体。过量表达SNX12不会影响APP、BACE1和γ分泌酶组分的蛋白水平，但可以通过影响BACE1对APP的切割降低sAPPβ、APPβCTF和Aβ的产生。下调SNX12水平可以增加Aβ的产生，而调节SNX12水平不影响β分泌酶和γ分泌酶的活性。进一步的研究发现， BACE1与SNX12存在相互作用，下调SNX12水平能够加速BACE1的内吞作用，减少其在细胞膜上的水平，使细胞内BACE1与APP的相互作用即酶切作用加强，最终导致Aβ产生的增加。另外，我们还发现SNX12水平在AD病人脑中显著减少。
　　 总之，我们的研究揭示SNX12通过与BACE1的相互作用调节BACE1的细胞内吞，从而影响了APP的剪切和Aβ的产生。SNX12在AD中表达减少暗示其与AD发病的相关性。我们的研究丰富了BACE1在细胞内转运的调节机制，为AD的治疗策略提供了新的思路和靶点。

目录

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摘要

第一章 前言

1 阿尔茨海默症

1．1 阿尔茨海默症概述

1．2 AD的主要病理学特征

2 Aβ与Aβ级联假说

2．1 Aβ的来源

2．2 Aβ级联假说

2．3 Aβ的毒性

2．4 AD的病理变化进展

3 APP与三种分泌酶

3．1 APP的结构和功能

3．2 APP的细胞内运输

3．3 α分泌酶

3．4 β分泌酶

3．5 γ分泌酶

4 BACE1研究进展

4．1 BACE1的发现

4．2 BACE1的结构

4．3 BACE1的功能

4．4 BACE1的翻译后修饰和转运

5 SNX蛋白家族研究及SNX12进展

5．1 SNX家族蛋白的结构

5．2 SNX家族蛋白的细胞内定位

5．3 SNX家族蛋白的功能

5．4 SNX12

6 AD治疗研究进展

6．1 以Aβ靶点的治疗策略

6．2 以Tau为靶点的治疗策略

6．3 以蛋白质分选和降解途径为靶点的治疗策略

6．4 针对突触可塑性和认知功能的治疗策略

7 本论文研究的内容与意义

第二章 材料与方法

1 材料

2 主要仪器

3 实验方法

第三章 结果与分析

1 SNX12影响Aβ水平

2 SNX12在小鼠脑中广泛表达并定位于早期内体

3 SNX2不影响γ分泌酶组分的蛋白水平及γ分泌酶的活性

4 SNX12影响APP的β位点剪切但不影响β分泌酶活性

5 BACE1与SNX12相互作用且共定位于早期内体中

6 SNX12调节BACE1的细胞内吞运输

7 SNX12影响APP与BACE1在细胞内的相互作用

8 SNX12表达水平在AD病人中减少

第四章 讨论与展望

参考文献

致谢

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