2--(2’--N--Cbz--吡咯烷)--1,3--二酮的手性液相色谱拆分与对映异构化研究

摘要

立体化学稳定性或构型/构象稳定性是手性化合物的一个基本特性。立体异构体互变过程，如对映异构化和非对映异构化，是许多化学研究领域，如手性药物开发、不对称合成反应及其机理研究中所关注的重要问题。 20世纪80年代后期，美国食品与药物管理局(FDA)意识到药物立体结构稳定性的重要性，提出了在药物开发过程中要求描述手性药物的立体化学特性的指导方针。可见，手性药物的立体稳定性评价与其对映体纯度分析一样重要。 最近，本实验室在开发一些新合成的α-取代吡咯烷化合物的手性液相色谱方法时，观察到外消旋2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-环己二酮化合物的色谱图出现色谱平台这一异常而有趣的实验现象，这意味着该化合物可能是一个手性易变化合物。为此，本论文在设计合成5个外消旋2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-二酮化合物的基础上，围绕2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-二酮的手性液相色谱拆分与对映异构化展开研究。 本论文共分为三章: 第一章为文献综述。主要介绍手性化合物的立体化学稳定性与研究意义，对映体互变过程动力学和主要研究方法。综述了近年来发展的各种动态色谱技术，特别是动态高效液相色谱法的研究进展和主要应用。在文献综述的基础上，提出了本论文的研究设想。 第二章开展8个外消旋N-酰基-α-取代吡咯烷化合物，其中5个为文献未报道的新合成化合物的手性高效液相色谱法拆分研究。在研究过程中，首选实验室常见高性能的多糖衍生物手性色谱柱（如Chiralpak AD-H柱和Chiralcel OD-H柱等等），正相色谱模式的流动相以正己烷为基础溶剂，加入少量的异丙醇或乙醇作为极性调节剂;反相色谱模式选用乙腈、甲醇或水作为流动相进行试验。通过手性色谱微量制备单一对映体和圆二色光谱(CD)表征确认对映体出峰顺序。考察柱温对手性色谱拆分的影响，并结合α-取代基结构、对映体出峰顺序及热力学参数等方面探讨其相关的手性色谱拆分机理。实验结果表明:这9对N-酰基-α-取代吡咯烷对映体均能在Chiralpak AD-H柱上获得基线分离。 第三章开展2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-二酮对映异构化研究。采用动态高效液相色谱和停流高效液相色谱两种柱上方法和柱外的经典动力学法（手性液相色谱检测）研究2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-二酮化合物的立体化学稳定性。从温度、介质（溶剂）和流速等方面考察了它们对2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-环二酮化合物对映体互变过程的影响，并采用近似函数法、色谱峰去卷积法和经典动力学法测定柱上（手性固定相）和柱外（自由溶液）对映体互变过程的动力学和热力学参数。研究结果表明:直链的2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-二酮化合物(1-3)的立体化学稳定性更高，在所研究的实验条件未发现明显的对映体互变行为，而2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-环二酮化合物（4和5）在色谱拆分过程中发生明显的对映异构化现象，它们的对映体互变速率与温度、介质和固定相性质有关。在25℃，2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-环二酮化合物的对映体互变速率为2.23×10-4～1.16×10-3(s-1);自由能位垒为88.06～92.20 kJ/mol。文中还结合合成反应、波谱实验数据和理论计算（合作研究），初步探讨2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1,3-环二酮的对映异构化的可能机理。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 手性化合物的立体稳定性及研究意义

1．2 对映体互变过程动力学

1．2．1 经典动力学法

1．2．2 动态动力学法

1．3 动态色谱法的分类及其应用

1．3．1 动态气相色谱法

1．3．2 动态液相色谱法

1．3．3 动态毛细管电泳法

1．3．4 动态超临界流体色谱法

1．3．5 停流色谱法

1．4 本论文的研究设想

参考文献

第2章 N-酰基-α-取代吡咯烷化合物的手性液相色谱拆分

2．1 前言

2．2 实验部分

2．2．1 仪器与试剂

2．2．2 N-酰基-α-取代吡咯烷化合物的合成

2．2．3 色谱条件和色谱参数计算

2．3 结果与讨论

2．3．1 化合物1-3的色谱拆分

2．3．2 化合物4和5的色谱拆分

2．3．3 化合物6-8的色谱拆分

2．3．4 微量制备单一对映体

2．3．5 柱温对化合物1-8的手性HPLC拆分的影响

2．4 本章小结

参考文献

第3章 2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1，3-二酮对映异构化研究

3．1 前言

3．2 理论部分

3．2．1 计算机辅助峰去卷积法

3．2．2 近似函数法

3．2．3 经典动力学法

3．2．4 对映异构化热力学参数的测定

3．3 实验部分

3．3．1 仪器与试剂

3．3．2 色谱参数计算

3．3．3 动态高效液相色谱法

3．3．4 经典动力学法

3．3．5 停流液相色谱法

3．4 结果与讨论

3．4．1 停流液相色谱法

3．4．2 动态液相色谱法

3．4．3 经典动力学法

3．4．4 对映体异构化机理初探

3．5 本章小结

参考文献

论文总结

硕士期间发表的论文

致谢