β-AR基因多态性与EH的关联性及其与职业精神应激交互作用在EH高发人群中的致病作用

摘要

[目的] 1、在列车行车人员中探讨β-AR基因单核苷酸多态性及其之间的基因—基因交互作用与EH的关系，从遗传的角度阐明EH的病因以及作用机制； 2、阐明β-AR基因与职业精神应激因素交互作用在EH高发人群中的不同致病作用特点。 [方法] 1、在β-AR基因多态性与列车行车人员的EH易感性研究中，应用病例-对照研究设计，病例选择行车人员中的EH病例(115例)，对照选择与病例在年龄、职业相匹配的非EH个体(115例)。采用职业应激量表(OSI-R)、状态/特质焦虑调查表(STAI)、抑郁自评量表(SDS)和A型行为量表评价职业人群的职业应激、焦虑程度、抑郁症状和A型行为等职业精神应激因子，同时调查EH的其它常见的危险因素以及血脂、血糖；采集每位研究对象血样进行DNA抽提后应用PCR-RFLP技术检测β-AR基因多态性。应用MDR软件分析β-AR易感基因致EH的最佳MDR模型；应用叉生分析和多因素Logistic回归模型方法分析基因、基因-基因交互作用在EH发生中的作用，计算相对危险度(OR)及其95％CI。 2、在EH高发致病因素研究中，将上述研究对象中按EH患病的高、低分为EH高发职业人群(乘警)和EH低发职业人群(乘务员)。将EH高发、低发人群按是否患有EH抽取研究对象分为病例组和对照组。其中EH高发人群中1：1病例-对照为47对共94人，EH低发人群中1：2病例-对照68对共204人。应用MDR软件进行β-AR易感基因-职业精神应激的交互作用：应用叉生分析和多因素Logistic回归模型方法分析基因-环境交互作用在EH发生中的作用。 [结果] 1、调整混杂因素影响后，β1-ARArg389Gly(Arg/Gly+Gly/Gly)基因型、β2-ARGln27Glu(Gln/Glu+Glu/Glu)基因型和β3-ARTrp64Arg(Trp/Arg+Arg/Arg)基因型OR分别为1.351(95％CI:0.743～2.454)、2.266(95％CI：1.132～4.536)与1.985(95％CI:1.051～3.750)；β2-ARGln27Glu突变基因型的患病危险性已达到中等强度，且高于β3-ARTrp64Arg、β1-ARGly389Arg；基因-基因作用的MDR模型也显示β2-ARGln27Glu具有主效应，是EH的独立危险因素。 2、MDR法分析β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg3个SNPs间的交互作用对EH发病的影响，结果显示最佳模型为β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg的联合作用模式；叉生分析显示β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg两基因均突变个体患EH的风险达6.278(95％CI:1.658～23.774)，二者交互项引入多因素Logistic回归方程，其OR值为5.32，具有统计学意义(p＜0.05)。 3、调整吸烟、饮酒、肥胖、血脂、血糖和年龄的影响后，EH高发人群中，职业应激及职业应激中职业紧张反应、A型行为OR分别为2.659(95％CI：1.326～5.329)、5.386(95％CI：2.177～13.328)和4.236(95％CI：1.471～12.199)；低发人群中，A型行为对EH的影响最大，其OR达13.923(95％CI:8.771～29.248)，特质焦虑次之，OR为6.847(95％CI:2.786～15.540)，职业应激则不显著。 4、EH高发人群中，MDR的基因-环境交互作用模型结果显示：职业应激具有主效应；β2-ARGln27Glu、职业应激、特质焦虑与抑郁间存在基因-环境交互作用；同时暴露于高水平的职业应激与β1-ARArg389Gly突变型、β2-ARGln27Glu突变型和β3-ARTrp64Arg突变型，患EH的危险性(OR)分别达5.343、3.093和4.501倍。 5、EH低发人群中，MDR的基因-环境交互作用模型结果显示最佳基因——环境交互作用模型包含A型行为、特质焦虑与β2-ARGln27Glu:β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg和A型行为同时存在时OR分别达到18.818、28.748和36.487。 [结论] 1、本研究中β1-ARGly389Arg、β2-ARGln27Glu、β3-ARTrp64Arg基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡；其基因型与等位基因频率的人群分布与其它研究中报道的亚洲人群中的分布频率接近。 2、β-AR基因三种亚型中β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu、β3-ARTrp64Arg多态性与列车行车人员的EH易感性有关，呈现出共显性微效的累加作用，其中β2-ARGln27Glu是该研究人群最重要易感基因之一。表明交感神经系统的功能紊乱是行车人员EH的重要发病机制。 3、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg间具有基因-基因联合作用，提示受体功能的改变而引发机体血管舒张能力减弱，收缩能力增强，并使血管反应性增加以及脂肪代谢功能低下可能是行车人员遗传因素重要的发病机制之一，这一推断还需要进一步进行功能检测。 4、在职业精神应激与EH关系中，工作特征以及工作环境等因素影响着职业应激或职业应激反应类型以及EH的患病风险。职业精神应激是乘警EH高发的重要原因之一；而在EH低发人群乘务员中，其A型行为、状态焦虑与特质焦虑显著增加了EH的患病风险。 5、EH高发、低发人群中职业精神应激与β1-ARArg389Gly、β2-ARGln27Glu和β3-ARTrp64Arg的基因-环境交互作用不同。不同职业精神应激负荷人群中，职业精神应激因素与遗传因素的环境-基因交互作用可能在其EH的发病中发挥着不同的作用。EH高发的乘警中职业应激与β-AR基因存在相乘交互作用，推断其机制可能是通过改变交感神经及血压反应性和敏感性，共同或多途径叠加作用可能是乘警发生EH高发另一重要原因。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一部分β-AR基因多态性与EH的关联性研究

引言

研究对象与研究方法

结果

讨论

第二部分β-AR基因多态性与职业精神应激因素的交互作用在EH高发人群中致病作用研究

引言

研究对象与研究方法

结果

讨论

结论

参考文献

致谢

综述：β-AR基因多态性与原发性高血压相关性研究进展